Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité

Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

Hypersensibilité Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type I Hypersensibilité immédiate Liée aux IgE Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

Pourquoi synthétise-t-on des IgE? Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

Influence des cytokines Th1 (IFN-g) et Th2 sur la sécrétion d’IgE

Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un lymphocyte T CD4 naïf? La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène Cellules dendritiques : Th1 Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 Le climat cytokinique lors de la réponse Climat cytokinique Th1 : Th1 Climat cytokinique Th2 : Th2

Les facteurs transcriptionnels spécifiques associés au récepteur de l’IL-4

Facteurs transcriptionnels spécifiques à la voie de transduction de l’IL-4 En agissant sur ces facteurs transcriptionnels, on pourra moduler le climat cytokinique et la production des IgE…

La dégranulation Médiateurs primaires Médiateurs secondaires Ils sont préformés donc réponse immédiate Médiateurs secondaires Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

Les médiateurs des réactions de type I

Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

Cytokines et chimiokines Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles IL-8 : recrutement des polynucléaires IL-4 : diffusion de la réponse Th2

Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

Exemple de phénomènes de type I Dermatite atopique Rhinite pollinique Asthme Choc anaphylactique

Diagnostic des phénomènes de type I Dosage des IgE totales Dosage des IgE spécifiques (RAST) Tests cutanés

Traitement des phénomènes de type I Bloquer la dégranulation Bloquer l’activité des médiateurs Antihistaminiques antileukotriènes Limiter la synthèse d’IgE Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires Corticoïdes Anti-IL-5

Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type II Des anticorps dirigés contre un antigène présent à la surface d’une cellule provoquent la destruction de celle-ci par ADCC ou activation de la voie classique du complément L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule elle-même

Exemple de phénomènes de type II Rejet hyperaigu des allogreffes Réactions transfusionnelles Erythroblastose foetale Anémies hémolytiques autoimmunes

Diagnostic des phénomènes de type II Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible Soit par une technique d’immunofluorescence (ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé à une molécule fluorescente) Soit par un test fonctionnel test de Coombs direct ou indirect Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type III Résulte du dépôt local ou généralisé de complexes immuns Activation du complément (voie classique) Certains facteurs du complément sont des anaphylatoxines C3a, C4a, C5a : dégranulation des mastocytes et augmentation de la perméabilité vasculaire C35, C5a : chimiotactisme des neutrophiles Lésions tissulaires par exocytose d’enzymes des polynucléaires neutrophiles

Phénomènes de type III généralisés Formation des complexes immuns dans le sang, dissémination des complexes via la circulation et dépôt selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés, surtout là où une filtration de plasma se produit physiologiquement Glomérules des reins Synoviales articulaires Plexus choroïdes du cerveau Artères en général

P. de type III généralisés : Taille des complexes immuns Qu’est-ce qui détermine la taille des complexes? Le rapport antigènes/anticorps Les anticorps sont de plus grosses molécules que les antigènes (généralement) Pourquoi est-ce important? Rapports différents avec la membrane basale Les petits complexes traversent la basale Les gros complexes se déposent sur la basale

P. de type III généralisés Exemple classique : la maladie sérique Fait suite à l’injection du sérum d’un animal chez un patient pour le protéger d’une toxine (p.ex. tétanos, diphtérie ou venin de serpent) Résulte du développement chez le patient d’anticorps dirigés contre les immunoglobulines de l’animal considéré

Maladie sérique Symptômes (quelques jours à quelques semaines après le traitement) Fièvre Eruption Adénopathies Arthrite Glomérulonéphrite

Maladie sérique Jours après l’injection

P. de type III généralisé après une infection aiguë ou dans le décours d’une infection chronique

Phénomènes de type III et infection Aiguë Glomérulonéphrite après infection à streptocoque b hémolytique de groupe A Mononucléose infectieuse Chronique Hépatite C Endocardite bactérienne subaiguë

GN poststreptococciques D’abord formation de complexes in situ sur antigène planté Les protéines de certaines souches de SBHA ont une affinité pour la basale glomérulaire et vont s’y « planter » Sur ces antigènes initialement plantés, des anticorps peuvent se fixer et déclencher l’activation du complément Certaines souches sont dites néphritogènes et d’autres pas. Puis phénomène de type III « vrais »

Infections chroniques et cryoglobulines

Cryoglobulinémie Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

Cryoglobulinémie Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

Cryoglobulinémie

Cryoglobulinémies Deux grandes familles cryoglobulines monoclonales composées d’Ig avec uniquement une classe ou sous-classe de chaînes lourdes et légères cryoglobulines mixtes qui sont composées de deux types d’Ig (mixtes)

Cryoglobulinémies mixtes Deux types une des deux Ig est monoclonale mixte de type 1 (type II de l’ancienne classification des cryoglobulines) les deux types d’Ig sont polyclonales mixte de type 2 (type III de l’ancienne classification des cryoglobulines)

Cryoglobulinémies mixtes fixation du fragment Fab’ 2 de l’IgM sur le fragment Fc des IgG polyclonales (Ig1 ou IgG3) activité de type facteur rhumatoïde présence fréquence d’autres protéines dans les complexes complément antigène microbien (complexe immun avec l’IgG)

Symptômes liés aux cryoglobulinémies deux grands types précipitation intravasculaire avec obstruction et ischémie d’aval Raynaud, érythrocyanose, gonflement douloureux des extrémités exposées au froid, nécrose distale dépôts de complexes immuns (sans précipitation sensu stricto), activation du complément et vascularite (phénomène d’Arthus) purpura vasculaire des membres inférieurs et du tronc (plus déclenchés par la station debout que par le froid néphropathie glomérulaire polyneuropathie

Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes 20 à 50% des patients infectés par le HCV ont des cryoglobulines mixtes, généralement paucisymptomatiques soit mixtes à composant monoclonal soit mixtes polyclonales certains génotypes de HCV sont favorisants

Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes deux types de mécanismes responsables présence de RNA viral et d’anticorps anti-HCV dans les cryoprécipitats infection de clones lymphocytaires B par le HCV et sécrétion d’IgM monoclonales

Présence de cryoglobulines mixtes polyclonales (type III) dans beaucoup d’infections chroniques...

Passage occasionnel du type polyclonal au type monoclonal (mixtes monoclonales) dans les infections par des agents qui interfèrent avec la différenciation des lymphocytes B (HCV, HIV)

Cryoglobulines

Phénomènes de type III localisés Constitution des complexes immuns ailleurs que dans la circulation (peau, poumon, …)

Phénomènes de type III localisés Phénomène d’Arthus

Phénomènes de type III localisés Phénomène d’Arthus Implications cliniques certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

Diagnostic des phénomènes de type III Démonstration des complexes immuns dans la circulation : test au C1q

Test au C1q Ne mesure donc pas la quantité de C1q dans la circulation mais la quantité des complexes immuns!

Diagnostic des phénomènes de type III Consommation des facteurs du complément Baisse du CH50 Baisse de C3 et/ou de C4 Démonstation d’un dépôt local d’immunoglobulines et de complément (biopsie)

Traitement des phénomènes de type III

Déficit du complément et hypersensibilité de type III Double rôle du complément dans les phénomènes de type III Responsable des lésions lytiques et de l’attraction locale de cellules inflammatoires Facilite l’opsonisation des complexes immuns et leur élimination par les phagocytes du sang et de la rate

Déficit du complément et hypersensibilité de type III Les sujets qui présentent certains déficits du complément ont un risque accru de développer des phénomènes d’hypersensibilité de type III C1q : risque de lupus érythémateux de 93% C1r ou C1s : 57% C4 : 75%

Digression : activation inadéquate du système du complément Ce ne sont pas des hypersensibilités à proprement parler puisque cette activation inadéquate peut se dérouler indépendamment de toute réponse de l’immunité adaptative

Systèmes de régulation du complément

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) Forme génétique Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

Déficit en inhibiteur de C1 estérase Diagnostic Mesure de l’activité inhibitrice de C1estérase Chute de C4 Traitement Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) R

Protéines régulatrices ancrées par un lien GPI DAF : decay accelerating factor Favorise la dissociation de la C3 convertase HRF (homologous restriction factor) Inhibe le MAC

Déficit ancrage GPI Lyse par le complément des cellules les plus fragiles : les hématies Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Autre exemple d’activation inappropriée du complément Le facteur C3 néphritique Facteur qui stabilise l’activité de la C3 convertase de la voie alterne Ce facteur est un autoanticorps

Voie alterne Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s) C3Bb : C3 convertase de la voie alterne Properdine : augmente la ½ vie de la C3 convertase de la voie alterne (530 minutes)

Facteur C3 néphritique Conséquences Glomérulonéphrites (membrano-prolifératives à dépôts denses) Lipodystrophie

Facteur C3 néphritique

Facteur C3 néphritique et lipodystrophie Le tissu adipeux est le principal producteur de facteur D (principalement dans la moitié supérieure du corps) En présence de facteur C3 néphritique, lyse des adipocytes par la voie alterne du complément

Rappel : balance Th1/Th2 Les phénomènes de types I, II & III dépendent d’une réponse de type Th2 alors que les phénomènes de type IV dépendent typiquement d’une réponse de type Th1.

Balance Th1/Th2

Phénomènes de type IV

Phénomènes de type IV ou hypersensibilité retardée Infiltration d’un organe par des lymphocytes T CD4+ auxiliaires de type Th1 et activation de macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques, de cellules natural killer par les cytokines des lymphocytes auxiliaires; cette activation abîme l’organe infiltré

Exemples de phénomènes de type IV Réponse à certaines infections, ou corps étrangers Granulomes Rejet aigu et subaigu des greffes Sarcoïdose De nombreuses maladies autoimmunes

Granulome

Diagnostic des phénomènes de type IV Biopsie Intradermoréaction

Sarcoïdose Granulomatose « tuberculoïde » d’étiologie inconnue Plusieurs antigènes impliqués, pas d’autoantigène identifié Activation continue de lymphocytes Th1 Polymorphismes HLA, TNF, …

Sarcoïdose Adultes jeunes (20-40 ans), plus souvent noirs Différentes localisations Atteinte médiastino-pulmonaire Atteintes cutanées Sarcoïdes Érythème noueux Atteinte oculaire, cardiaque,…

Sarcoïdose

Sarcoïdose Diagnostic Aucun test spécifique Enzyme de conversion de l’angiotensinogène Syndrome inflammatoire Hypercalcémie, accroissement de la 1,25 OH vitamine D Fonction pulmonaire, lavagage alvéolaire etc.

Les inclassables Pénétration intracellulaire de certains anticorps Certains autoanticorps (p.ex. anticorps antineutrophiles, anti-DNA) peuvent pénétrer dans les cellules et y provoquer des lésions Antigènes plantés et formation du complexe immun in situ Formation du complexe immun sur un support acelllulaire (p.ex. membrane basale glomérulaire dans la maladie de Goodpasture) Effets fonctionnels d’un anticorps (sans lésion tissulaire) : p. ex. anticorps dirigé contre un récepteur avec effet agoniste ou antagoniste

Les superpositions Dans dans de nombreux cas, on assiste à une superposition de phénomènes de plusieurs types.

Autoimmunité Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi Dans cette définition, on ne spécifie pas que c’est l’autoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible qu’un agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

Autoimmunité et maladie autoimmunitaire Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

Hypersensibilité et inflammation, les bras armés d’un phénomène autoimmunitaire qui tourne mal et devient une maladie

Comment est maintenue la tolérance? Séquestration des autoantigènes Tissulaire Cellulaire moléculaire Délétion centrale des clones autoréactifs thymus Anergie des clones autoréactifs qui ont pu gagner la périphérie Restriction du 2ème signal d’activation Lymphocytes T régulateurs

Tolérance centrale (thymus)

Sospedra et al. 1998

Rupture de tolérance centrale Défaut d’expression d’une protéine du soi dans le thymus? Défaut d’apprêtement d’une protéine du soi par une cellule présentatrice d’antigène dans le thymus? Défaut d’apoptose des lymphocytes T autoréactifs dans le thymus

APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Distrophy

Régulateur transcriptionnel AIRE

APECED KO WT KO WT

Rupture de tolérance centrale Les altérations du thymus peuvent entraîner une rupture de tolérance centrale Exemple : thymomes et myasthénie grave

Comment maintenir la tolérance périphérique? 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs 2. Réguler étroitement leur activation Modèle d’activation à deux signaux et rôle des décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques) Rôle essentiel des lymphocytes T régulateurs (lymphocytes T CD4+ CD25+ FOX-P3)

Sites immunoprivilégiés Les lymphocytes pénêtrent difficilement dans certains sites soit parce qu’ils en sont séparés par une barrière physique (p.ex. barrière hémato-encéphalique) soit parce que l’organe exprime des facteurs solubles ou membranaires qui sont immunosuppresseurs (p. ex. œil, testicule, placenta)

Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en plaques Tous les individus sains possèdent des lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

La Sclérose en Plaques maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

Mais tous les individus ne font pas de SEP Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules d’adhésion qui leur permettraient d’entrer dans le SNC La maladie peut apparaître si quelque chose induit l’activation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

Comment maintenir la tolérance périphérique? 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs 2. Réguler étroitement leur activation Modèle d’activation à deux signaux et rôle des décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques)

Modèle d’activation à deux signaux : Pour activer un lymphocyte T naïf , l’antigène (peptide + CMH II) ne suffit pas! Il faut absolument un second signal!

Activation (prolifération, différenciation) Pas d’activation Anergie CD4 TCR Activation (prolifération, différenciation) CD80 ou CD86 CD28 CD4 TCR Pas d’activation Anergie

Cellule présentatrice CD80 ou CD86 CD28 Lymphocyte T CD4+ Cellule présentatrice

Cellule présentatrice d’antigène Lymphocyte T CD4+ CD4 TCR CMH II CD80 ou CD86 + CD28 Seules les cellules présentatrices « professionnelles » peuvent exprimer CD80 et CD86

C’est le niveau d’activation de la cellule présentatrice d’antigène qui va déterminer si une tolérance ou une réponse immunitaire vont être induites…

Qu’est-ce qui active les cellules présentatrices d’antigènes? Des signaux de danger Produits bactériens Cellules nécrotiques (vs. apoptotiques) Cytokines de l’inflammation

Majorité de cellules dendritiques tolérogènes Contrôle LPS CD80 CD86 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) Galucci et al. 1999

Majorité de cellules dendritiques activatrices (anti-tolérance) Contrôle LPS CD80 CD86 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) Galucci et al. 1999

CD11c (marqueur des cellules dendritiques) Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi) Contrôles Vivants Apoptotiques Nécrotiques CD86 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) Mort cellulaire non naturelle, résultant d’une agression Galucci et al. 1999

Donc, toute agression (infection, nécrose ischémique ou physicochimique) sera propice à la rupture de tolérance, à l’initiation d’un phénomène autoimmunitaire

Mimétisme moléculaire et infection Les lymphocytes T ne sont pas monoréactifs… Mason et al. 1998

Réactivité croisée A Peptide microbien Peptide du soi

Mimétisme moléculaire Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure) Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance (voir plus haut), un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

Mimétisme moléculaire

Donc une infection peut initier un phénomène autoimmunitaire par plusieurs mécanismes Activation des cellules présentatrices d’antigènes et surexpression de CD80/CD86 Mimétisme moléculaire Présence de superantigènes microbiens

Determinant spreading Une phénomène autoimmunitaire débutant limité à un ou à quelques déterminants antigéniques va peu à peu s’étendre à d’autres déterminants de la même protéine puis à d’autres protéines de la même cellule puis du même organe la rupture de tolérance fait « tache d’huile »

Determinant spreading Le climat inflammatoire créé par la première agression autoimmunitaire favorise la rupture de tolérance contre des autoantigènes qui n’étaient pas initialement impliqués… On trouve généralement de multiples autoanticorps dans une maladie autoimmunitaire donnée

Facteurs génétiques Histoire familiale « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires différentes chez le même patient ou dans une même famille Caractère polygénique Haplotypes HLA

Facteurs génétiques Histoire familiale « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires chez le même patient ou dans une même famille Caractère polygénique Impact sur l’autoimmunité elle-même ou sur ses conséquences possibles en aval (régulation de l’hypersensibilité ou de l’inflammation) Gènes codant pour cytokines, récepteurs de cytokines, autres molécules intervenant dans l’immunorégulation Molécules HLA

150-200 gènes potentiellement impliqués

HLA et maladies autoimmunitaires Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans l’infection par le VIH diabète de type 1 (et dans une moindre mesure autres endocrinopathies autoimmunes) maladie coeliaque lupus érythémateux systémique sclérodermie

L’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) déficit en IgA sarcoïdose cirrhose éthylique cryoglobulinémie sur hépatite C

Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire La génétique des maladies autoimmuni-taires est complexe : un contexe génétique favorisant l’autoimmunité elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

Très important : avoir des anticorps ou des lymphocytes T dirigés contre un autoantigène ne veut pas dire qu’on est malade De nombreux sujets âgés ont des anticorps antinucléaires mais ne sont pas pour autant malades de lupus ou d’autre chose… Importance des critères cliniques dans le diagnostic des maladies autoimmunitaires

Sexe et maladies autoimmunitaires De nombreuses maladies autoimmunitaires sont plus fréquentes chez la femme : 8.5 x 106 patients souffrent de maladies autoimmunitaires aux Etats-Unis et 80% sont des femmes Pourquoi?

Sexe et maladies autoimmunitaires Réponses immunitaires plus vigoureuses chez les femmes (effet direct des oestrogènes sur les cellules immunitaires) Profil Th1 et proinflammatoire marqué sauf pendant la grossesse Les maladies de type Th1 vont mieux (p.ex. sclérose en plaques) Les maladies de type Th2 (anticorps) vont plus mal (p.ex. lupus)

Sexe et maladies autoimmunitaires Influence d’un microchimérisme après les grossesses? Gènes protecteurs sur le chromosome Y?

Deux grands types de maladies autoimmunitaires Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal » Problème « exogène » - spécificité d’organe Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif Problème « endogène « – maladie systémique – autres manifestations non autoimmunitaires Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies) Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

Les maladies autoimmunitaires sont aussi classées selon le mode d’agression du tissu Anticorps (hypersensibilités type II, III et effets fonctionnels) Infiltration cellulaire (hypersensibilité de type IV)

Des exemples de maladies autoimmunitaires classées selon leur mode d’hypersensibilité par lequel elles se révèlent surtout…

Autoimmunité et hypersensibilité de type II Anémies hémolytiques autoimmunes Voir cours d’hématologie En bref : Classification selon la température à laquelle l’autoanticorps se fixe sur l’hématie (4° ou 37°), cette température dépend en fait des antigènes reconnus Cf. agglutinines froides (autoanticorps antiérythrocytaires qui entraînent une agglutination à froid Importance de l’isotype de l’anticorps IgM : bons activateurs du complément  hémolyse intravasculaire IgG : moins bons activateurs capture dans la rate (extravasculaire)

Autoimmunité et hypersensibilité de type II Purpura thrombopénique idiopathique ou maladie de Werloff

Goodpasture glomérulonéphrite et hémorragie pulmonaire (dépôts linéaires IgG et C3) autoanticorps contre un épitope de la chaîne a3 du collagène de type IV (membrane basale du glomérule, du poumon, de la cochlée, des plexus choroïdes, …) Forte association avec certains haplotypes HLA-DR, autres maladies autoimmunes Toxiques favorisant la révélation d’un épitope cryptique : hydrocarbures, tabac, pénicillamine

Goodpasture

Autoimmunité et hypersensibilité de type III Lupus érythémateux systémique Vascularites … En fait, mélange de phénomènes de type II, III et d’effets cytotoxiques directs des autoanticorps

Lupus érythémateux

Lupus érythémateux systémique systémique (ou disséminé) vs localisé à la peau (lupus discoïde) maladie inflammatoire touchant surtout les femmes jeunes et évoluant par poussées très largement multifactoriel ensemble de syndromes possédant des mécanismes en partie distincts

Rare évolution vers le lupus systémique : 5% Lupus discoïde Rare évolution vers le lupus systémique : 5%

Lupus érythémateux systémique prévalence des symptômes du LED Arthrite et arthralgies (91.6%) Fièvre (83.6%) Lésions cutanées (71.5%) Adénopathies (58.6%) Anémie (56.5%) Lésions digestives (53.2%) Myalgies (48.2%) Lésions rénales (46.1%) Pleurésie (45%) Péricardite (30.5%) SNC (25.5%)

Lupus érythémateux systémique anticorps antinucléaires cellules de Hargraves (LE) (1948) phagocytose par des neutrophiles de noyaux cellulaires opsonisés (grand phagosome coloré en rose par le MGG et positif en Feulgen) immunofluorescence sur cellules Hep-2 (lignée tumorale humaine) très sensible mais peu spécifique d’un état pathologique donné : 5% des sujets normaux ont des anticorps antinucléaires

Anticorps antinucléaires

Anticorps antinucléaires Biais de sélection positive des lymphocytes B vers la production d’anticorps possèdant une affinité pour les antigènes ubiquistes du milieu intracellulaire Sélection négative (incomplète) Séquestration des antigènes nucléaires sauf en cas d’apoptose

Immunité antinucléaire Banale : tout le monde présente des anticorps nucléaires La pathologie peut résulter D’un défaut de sélection négative D’une stimulation périphérique des clones qui ont échappé à la sélection négative (exhibition des antigènes nucléaires par les cellules en apoptose) Apoptose accrue (médicaments, UV) Déficit de clairance des cellules apoptotiques D’une aide accrue des lymphocytes T (hypermutation somatique, commutation isotypique)

Anticorps antinucléaires

Immunofluorescence Hep-2 homogène diffuse : dsDNA, histones, topoisomérase annulaire : dsDNA moucheté fréquents, peu spécifiques ribonucléoprotéines, centromères nucléolaire cytoplasmique appareil mitotique

Lupus érythémateux systémique Grande variété d’autoanticorps Dirigés contre les acides nucléiques et les protéines associées à la réplication du DNA et à la transcription ribonucléoprotéines (RNP) snRNP scRNP (Ro/SSA et La/SSB) Sm (épissage du pré-RNA) Chromatine et ses composants DNA double brin Histones

Anticorps anti-DNA Anticorps dirigés contre le DNA simple brin, double brin ou les deux (1957)

Anticorps anti-DNA chez les sujets normaux, présence d’IgM anti-DNA simple brin anticorps naturels, de faible affinité, réactivité croisée pour autres autoantigènes comme la myosine ou la thyroglobuline dans les conditions pathologiques anticorps contre DNA double brin IgG plutôt qu’IgM forte affinité pour le DNA, activation du complément, charge des anticorps ou des complexes immuns

Détection des anti-DNA 60-83% des patients lupiques ont des anticorps anti-dsDNA 0% des sujets normaux ont des anticorps anti-dsDNA

Détection des anticorps anti-dsDNA

Détection des anticorps in situ Biopsie cutanée Peau pathologique Peau saine Spécifique : IgG et C1q Moins spécifique : IgM et C3

Caractère pathogène des anticorps anti-DNA complexes immuns circulants reconnaissance d’antigènes « plantés » pénétration intracellulaire Polyspécificité

Polyspécificité structures protéiques structures polysaccharidiques laminine, protéoglycanes, tubuline, vimentine, spectrine structures polysaccharidiques polysaccharides bactériens structures phospholipidiques cardiolipine

Syndrome antiphospholipidique Anticoagulant lupique=anti-cardiolipine anticorps dirigés contre des néoépitopes de certaines protéines circulantes (ß2-glycoprotéine I (ß2GI) et prothrombine) créés par la liaison à des phospholipides Phénomènes thrombotiques, thrombocytopénie, avortements spontanés, anémie hémolytique activation du système de la coagulation, activation de la protéine C, diminution de la protéine S libre

Vascularites

Autre exemple : les vascularites à ANCA Anti-Neutrophile Cytoplasmic Antibodies 95% des patients atteints de maladie de Wegener ont des ANCA Deux types d’ANCA réactivité cytoplasmique (c-ANCA) protéinase 3 réactivité périnucléaire (p-ANCA) myélopéroxydase élastase

Caractère pathogène direct des ANCA Anti-Pr3 pénètrent dans la cellule intacte effets fonctionnels (préviennent l’inactivation de la Pr3 par l’a1-antitrypsine) amplifient l ’activation des neutrophiles (chémotactisme, adhésion à l’endothélium, sécrétion d ’IL-8,…) Présence de Pr3 dans cellules endothéliales?

Autoimmunité et autoanticorps agonistes ou antagonistes de récepteurs Anticorps anti-récepteurs de la TSH Anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (myasthénie grave) Anticorps anti-facteur intrinsèque (maladie de Biermer)

Maladie de Graves-Basedow (voir cours d’endocrinologie) Thyroïdite autoimmune de type 3 avec autoanticorps anti-récepteurs de la TSH et hyperthyroïdie

Maladie de Biermer (voirs cours de gastro- et d’hématologie) Autoanticorps anti-facteur intrinsèque Malabsorption de la vitamine B12 Autoanticorps anti-récepteur de la gastrine Achlorhydrie

Myasthénie grave

Autoimmunité et hypersensibilité de type IV Infiltration d’un organe par des lymphocytes T activés dont le TCR est spécifique d’un autoantigène présent dans l’organe considéré

Thyroïdite de Hashimoto Altération fonctionnelle de la thyroïde par des réactions de type IV

Diabète de type 1 (voir cours de diabétologie) destruction à médiation immunitaire des îlots de Langerhans

Superposition de phénomènes de type IV et de développement d’autoanticorps Diabète de type 1 : îlots agressés par des lymphocytes T mais présence d’autoanticorps peu ou pas pathogènes mais utiles au diagnostic (ICA : Islet cell antibodies) Thyroïdites de Hashimoto : présence d’anticorps anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxidase (peu pathogènes), parfois développement d’anticorps anti-récepteurs de la TSH Biermer : en plus des autoanticorps, infiltration de la muqueuse par des cellules mononuclées (phénomène de type IV) et atrophie

Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi Réponse autoimmunitaire Régulation inadéquate des réponses Hypersensibilité (I, II, III, IV, …) Stimuli non immunitaires Inflammation Lésion d’organe, maladie

Maladies qui se manifestent par une hypersensibilité de type IV mais dont l’élément déclenchant est inconnu (autoimmunité, agent infectieux??)

Polyarthrite rhumatoïde Maladie fréquente (4% de la population féminine, 1% de la population masculine) Rhumatisme inflammatoire chronique Manifestations extra-articulaires nombreuses Multiples autoanticorps mais aucun pathognomonique (ni pathogène?)

Polyarthrite rhumatoïde Affection très hétérogène Contexte génétique DR4 séquence « à risque » de certains allèles de DBR1 TNF-a, IL-1 et IL-10 Environnement EBV, rétrovirus, toxiques (silice, tabac), transfusions

Polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite rhumatoïde Facteur rhumatoïde Waaler-Rose : agglutination par le sérum de PR de globules rouges de mouton sensibilisés par un anticorps de lapin à concentration subagglutinante. Test moderne : latex Le plus souvent IgM qui lient 5 molécules d ’IgG par leur fragment Fc Reconnaissance du domaine CH2 de l’IgG plus rarement IgG, IgA voire IgE

Polyarthrite rhumatoïde Facteur rhumatoïde présent chez 90% des malades présent chez 2-10% des normaux titre non corrélé avec sévérité affection présent dans les plasmocytes infiltrant la synoviale intervention possible dans l’initiation de la synovite rhumatoïde (phénomène de type III) (reste à prouver!)

Polyarthrite rhumatoïde Infiltration des synoviales articulaires par des lymphocytes T CD4+ de type Th1 Spécificité antigénique inconnue Autoantigène : protéine citrullinée, gp39 du cartilage? Antigène viral? Via l’IFN-g, induction d’une production importante de cytokines inflammatoires par les macrophages locaux

Cytokines inflammatoires TNF-a Rôle central car effet autocrine et paracrine sur la sécrétion des autres cytokines inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8 (chimiotactisme des polynucléaires), GM-CSF Stimule la dégradation du tissu conjonctif en entraînant la libération de métalloprotéinases

Les maladies inflammatoires de l’intestin (rectocolite, Crohn)

Réponse Th1 explosive dirigée contre les antigènes de la flore intestinale normale

Accroissement du nombre de macrophages sécréteurs de TNF-a dans la lamina propria des patients atteints de Crohn

Stratégies pour neutraliser l’action du TNF-a dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l’intestin et les autres phénomènes de type IV

Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig pour stabiliser) Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig pour stabiliser) Anticorps monoclonal Infliximab (IgG1 chimérique)

Le problème avec les mAb murins ou chimériques

NF-kB : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-kB

Inducteurs de NF-kB

Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a qui passe par le NF-kB

Régulation de l’activité NF-kB par le facteur I-kB lui même contrôlé par la kinase IKK (I-kB Kinase) phosphorylation ubiquitination  dégradation dans le protéasome

Synthèse accrue d’Ik-B et/ou antagonisme direct de NF-kB Sels d’or Corticoïdes : Synthèse accrue d’Ik-B et/ou antagonisme direct de NF-kB

Beaucoup de médicaments anti-inflammatoires anciens ou nouveaux sont en fait des régulateurs de l’activité NF-kb, soit directement soit via I-kb ou via la kinase de I-kb (si la kinase est inhibée, I-kb n’est plus dégradé et NF-kb n’entre plus dans le noyau)