Epidermolyse bulleuse héréditaire _________________ ESSO Balakibawi D.E.S. de Pédiatrie Faculté des Sciences de la Santé _ Université de Lomé Mai 2023 Prof SAKA 1

Objectifs 1.Définir l’épidermolyse bulleuse héréditaire (EBH) 2.Décrire la classification des différents types d’EBH 3.Décrire le diagnostic positif de l’EBH 4.Décrire le diagnostic différentiel de l’EBH 5.Décrire les principes généraux du traitement de l’EBH 2

Plan Introduction 1.Généralités 2.Signes 3.Diagnostic 4.Traitement Conclusion 3

Introduction 4

Définition : groupe hétérogène de maladies génétiques apparaissant à la naissance caractérisé par la survenue de bulles spontanées ou après un traumatisme minime localisée ou généralisée 5

Introduction Intérêt Epidémiologique : Groupe d’affections rares, cosmopolite incidence : 1/ naissances vivantes (États- Unis & Europe) Diagnostic : manifestations cliniques très variables, immunohistochimie et génétique moléculaire 6

Introduction Intérêt Thérapeutique : symptomatique : soins cutanés quotidiens, prévention et prise en charge des complications. Pronostic : gravité très variable, allant d’une gêne modérée à des formes sévères voire létales. retentissement psychologique et social. 7

Généralités 8

Généralités : Rappels anatomiques 9 Anatomie de la peau

Généralités : Rappels anatomiques 10 Représentation schématique de la structure de la jonction dermo-épidermique (S. Leclerc-Mercier et al. 2011)

Généralités : Pathogénie Protéines de la JDE : maintien de la stabilité structurelle des kératinocytes et de leur adhésion au derme sous-jacent EBH : mutations sur les gènes codant pour différentes protéines de la JDE avec défaut d’arrimage entre différentes couches cutanées = BULLES Transmission autosomique dominante ou récessive selon le type d’EBH 11

Généralités : Classification des types d’EBH Type d’EBHSous-type d’EBH Protéine cible Niveau de clivage Mode de transmission EB Simplex (EBS) EBS supra- basale Plakophilin-1, desmoplakin Couche basale des kératinocytes de l’épiderme Autosomique récessif ou dominant EBS basaleKératine 5 et 14, plectine EB Jonctionnel (EBJ) EBJ-HerlitzLaminine-332 (laminine 5) Dans la lamina lucida Autosomique récessif Autres EBJLaminine-332, collagène XVII EB dystrophique (EBD) EBD dominante collagène VIISous la lamina densa Autosomique dominant EBD récessivecollagène VIIAutosomique récessif EB KindlerKindlin-1MixteAutosomique récessif 12

Signes 13

TDD : Epidermolyse Bulleuse Simple, Généralisée Intermédiaire Signes cliniques : Début : période néonatale ou vers l’âge de 1 an Signes cutanéo-phanériens : Lésions cutanées bulleuses généralisées Favorisées par la transpiration Rare : alopécie, ongles dystrophiques Absence de manifestation gastro-intestinal, genito- urinaire, ophtalmologique et respiratoire 14

TDD : Epidermolyse Bulleuse Simple, Généralisée Intermédiaire Signes paracliniques : Biopsie cutanée + examen histopathologique 2 biopsies à l’aide d’un punch à peau intacte à côté d’une zone de formation bulleuse ; pas la paume des mains ou la plante des pieds 1 biopsie à l’aide d’un punch (3 mm) pour prélever de la peau cliniquement normale 15

TDD : Epidermolyse Bulleuse Simple, Généralisée Intermédiaire Signes paracliniques : examen histologique standard : éliminer d’autres causes de décollement (infection, traumatisme, toxidermie) étude immuno-histochimique : clivage au niveau de la couche basale des kératinocytes de l’épiderme Test génétique : mutation autosomique dominante (AD) (dominante négative) de la kératine 5 ou 14 16

TDD : Epidermolyse Bulleuse Simple, Généralisée Intermédiaire Evolution avec l’âge : réduction progressive du nombre de bulles carcinomes spinocellulaires non fréquents, nævus d’EB possible. 17

Formes cliniques : selon le sous-type d’EBH AbréviationSous-type d’EBH EBS-LEpidermolyse Bulleuse Simple, Localisée (anciennement Weber-Cockayne) EBS-GIEpidermolyse Bulleuse Simple, Généralisée Intermédiaire (anciennement Köbner) EBS-GSEpidermolyse Bulleuse Simple,Généralisée Sévère (anciennement Dowling- Meara) EBJ-GSEpidermolyse Bulleuse Jonctionnelle,Sévère Généralisée (anciennement Herlitz) EBJ-GIEpidermolyse Bulleuse Jonctionnelle,Généralisée Intermédiaire (anciennement non-Herlitz) EBDDEpidermolyse Bulleuse Dystrophique Dominante EBDR-GSEpidermolyse Bulleuse Dystrophique,SévèreGénéralisée (anciennement Hallopeau-Siemens) EBDR-GIEpidermolyse Bulleuse Dystrophique,Généralisée Intermédiaire (anciennement non Hallopeau-Siemens) EBKSyndrome de Kindler 18

Formes cliniques EBS, Localisée Début : période néonatale ou vers l’âge de 1 an Lésions cutanées bulleuses localisées paume des mains et la plante des pieds Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage au niveau de la couche basale des kératinocytes de l’épiderme Test génétique : mutation autosomique dominante (AD) de la kératine 5 ou 14 19

Formes cliniques EBS, Généralisée Sévère Lésions généralisées graves souvent dès la naissance Pronostic peut être compromis par des lésions de la trachée ou du larynx pouvant être fatales à un jeune âge Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage au niveau de la couche basale des kératinocytes de l’épiderme Test génétique : mutation autosomique dominante (AD) (dominante négative) de la kératine 5 ou 14 20

Formes cliniques EBJ, Sévère Généralisée Manifestations cutanées : dès la naissance bulles récurrentes et persistantes sur toute la peau, souvent accompagnées d’une aplasia cutis profonde (prétibial, mains et pieds) cicatrices atrophiques, doigts palmés possible Manifestations extra-cutanées : très fréquentes, surtout dans les voies respiratoires supérieures, avec un risque d’obstruction 21

Formes cliniques EBJ, Sévère Généralisée Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage au niveau de la lamina lucida Test génétique : mutation autosomique recessive de la Laminine- 332 Evolution : presque toujours létale dans la période néonatale ou pendant les premières années de vie ; pseudo-syndactylie, la dystrophie de l’ongle et la microstomie 22

Formes cliniques EBJ, Généralisée Intermédiaire Lesions bulleuses apparaissant de manière généralisée. alopécie, des ongles dystrophiques et manifestations muqueuses importantes Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage au niveau de la lamina lucida Test génétique : mutation autosomique récessive de la Laminine-332 et du collagène XVII Evolution : guérison avec atrophie et troubles pigmentaires 23

Formes cliniques Epidermolyse Bulleuse Dystrophique Dominante Lésions bulleuses acrales pseudo-syndactylies inexistantes ou minimales malformations ungéales importantes Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage sous la lamina densa Test génétique : mutation autosomique dominante du collagène VII Evolution : guérison avec atrophie et grains de milium, mais moins de cicatrices 24

Formes cliniques Epidermolyse Bulleuse Dystrophique, Sévère Généralisée Lésions bulleuses sur l’ensemble du corps érosions muqueuses, gastro-intestinales avec dysphagie Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage sous la lamina densa Test génétique : mutation autosomique recessive du collagène VII 25

Formes cliniques Epidermolyse Bulleuse Dystrophique, Sévère Généralisée Evolution : guérison avec atrophie, cicatrices, hypo ou hyperpigmentation ; pseudo-syndactylie voire syndactylie complète ; microstomie, ankyloglossie, chute des ongles, alopécie, retard de croissance Dès la puberté : carcinomes spinocellulaires, naevus EB sur les zones érosives. Décès par : malnutrition, septicémie souvent à un très jeune âge 26

Formes cliniques Epidermolyse Bulleuse Dystrophique, Généralisée Intermédiaire Lésions bulleuses généralisées, de gravités variables tendance moindre à la cicatrisation et moins de malformations associées Biopsie cutanée + étude immuno-histochimique : clivage sous la lamina densa Test génétique : mutation autosomique recessive du collagène VII Evolution possible en carcinome spinocellulaire 27

Formes cliniques Syndrome de Kindler Très rare formations bulleuses sur la peau Evolution : guérison des lésions avec atrophie cutanée, mauvaise cicatrisation, poïkilodermie, parfois photosensibilité Biopsie cutanée : clivage à différents niveaux de la MB Génétique moléculaire : mutation de la protéine Kindlin1 28

Diagnostic 29

Diagnostic positif Arguments cliniques (manifestations variables d’une forme à l’autre) Manifestations cutanées Bulles général clair, transparent mais peut toutefois présenter un aspect rouge et hémorragique apparaître suite à un choc, un frottement ou également de manière spontanée localisée ou généralisée selon la forme Erosions post-bulleuses Aplasie cutanée 30

Diagnostic positif Arguments cliniques (manifestations variables d’une forme à l’autre) Manifestations cutanées Evolution : rupture du toit de la bulle avec érosion dont la cicatrisation peut être plus ou moins compliquée cicatrisations anarchiques successives peuvent causer des synéchies au niveau des pieds et mains pouvant aller jusqu’à une syndactylie complète avec des mains et pieds « en moufle » surinfections 31

Diagnostic positif Arguments cliniques (variables d’une forme à l’autre) Manifestations muqueuses : bulles muqueuses très douloureuses Atteintes respiratoires : dyspnée de type inspiratoire avec stridor (larynx) Atteintes oculaires : bulles et érosions cornéennes, conjonctivites voire synéchie des conjonctives palpébrales et bulbaires 32

Diagnostic positif Arguments cliniques (variables d’une forme à l’autre) Manifestations muqueuses : bulles muqueuses très douloureuses Atteintes des voies urinaires : bulles urétrales (sténose urétrale) avec cystites voire pyélonéphrites Atteintes digestives : difficultés d’alimentation (sténose œsophagienne), vomissements du NRS (atrésie du pylore), bulles de la muqueuse anale avec fissures anales (constipation) 33

Diagnostic positif Arguments cliniques (variables d’une forme à l’autre) Autres manifestations Onycopathie Hypotonie musculaire Atrophie musculaire lié à la rétraction des membres par cicatrisations anormales généralisées syndrome inflammatoire chronique avec cardiomyopathies et IRC Retard de croissance (augmentation des besoins énergétiques vs difficultés alimentaires) Anémie (pertes sanguines parfois importantes, syndrome inflammatoire) 34

Diagnostic positif Arguments paracliniques Biopsie cutanée + examen histopathologique examen histologique standard + étude immunohistochimique : cartographie de l’EBH (niveau de de clivage après coloration réalisée avec les anticorps anti-protéines anormales) Test génétique : recherche de la mutation de la protéine de la JDE 35

Diagnostic différentiel Maladies auto-immunes Épidermolyse bulleuse acquise : présence de bulles et atteinte muqueuse fréquente ; dépôts d’anticorps anti-collagène VII dans la jonction dermo-épidermique, sous la lamina densa Pemphigoïde bulleuse : sujet âge>70 ans, lésions bulleuses tendues, absence d’atteintes muqueuses ni de cicatrices atrophiques (bulle entre le derme et l’épiderme), prurit fréquent 36

Diagnostic différentiel Maladies auto-immunes Pemphigus vulgaire : bulles peu tendues intra- épidermiques par acantholyse suprabasale, et des dépôts d'IgG à la surface des kératinocytes ; prurit absent Affections infectieuses Impétigo : due aux streptocoques et/ou aux staphylocoques, qui déclenchent la formation de bulles ou de croûtes 37

Diagnostic différentiel Affections infectieuses Epidermolyse staphylococcique : exanthème scarlatiniforme, fièvre ± altération de l’état général, bulles, érosions post-bulleuses et décollement généralisé (toxines exfoliatrices responsable d’une acantholyse) Herpès simplex Syphilis congénitale 38

Diagnostic différentiel Génodermatoses combinées à la formation de bulles Erythrodermie bulleuse ichtyosiforme Incontinentia pigmenti Syndrome de desquamation (Peeling skin syndroom) Pachyonychie congénitale 39

Diagnostic différentiel Affections métaboliques Acrodermatite entéropathique : lesions vésiculo- bulleuses, dermatite acrale, alopécie, diarrhée, retard de croissance staturo-pondérale, déficit sévère en zinc, mutation du gène SLC39A4 Porphyries érythropoïétiques : lésions cutanées bulleuses photo-algiques ; dosages des porphyrines et de ses précurseurs dans les milieux biologiques (urines, selles, sang) 40

Diagnostic différentiel Mastocytoses : maladies caractérisées par la prolifération anormale de mastocytes sous l'effet d'une mutation activatrice acquise du gène CKIT Aplasia cutis congenita : absence localisée de peau qui se situe généralement sur le cuir chevelu mais peut se produire n'importe où sur le corps, y compris sur le visage, le tronc et les extrémités 41

Traitement 42

But Obtenir une cicatrisation de bonne qualité Prévenir la survenue de nouvelles lésions Réduire les séquelles fonctionnelles Améliorer la qualité de vie 43

Moyens Prise en charge multidisciplinaire (pédiatres, dermatologues, gastro-entérologues, diététiciens, chirurgiens plasticiens, ophtalmologues, orthopédiste, psychologues…) Pansements : compresses stériles, bande adhésive en silicone, antiseptiques locaux Antalgiques, Antibiotiques Chirurgie Thérapie génique 44

Indications mesures générales importantes Grande douceur dans la manipulation des enfants Eviter tous gestes traumatiques inutiles (même médicaux) Eviter tout ce qui pourrait mécaniquement entraîner un décollement cutané (sparadrap, frottements,..) Éviter de placer une perfusion. Si c’est inévitable, utiliser un pansement en silicone 45

Indications mesures générales importantes Eviter l’utilisation d’un incubateur (chaleur et l’humidité peuvent augmenter l’apparition des bulles) Protéger les bords de la couche avec des compresses douces Eviter les biberons trop chauds 46

Indications Traitement symptomatique Soins cutanés bain avec extrême patience espacés à 2-3 fois par semaine laver avec douceur dans la baignoire à l’aide d’un savon doux éliminer les débris croûteux, fibrineux recouvrir les plaies avec des pansements 47

Indications Traitement symptomatique Prise en charge de l’impétiginisation et de l’infection antibiothérapie probabiliste (à visée anti- staphylococcique) puis réajustement après résultats des prélèvements bactériologiques Antimicrobiens topique en cas d’impétiginisation 48

Indications Traitement symptomatique Prise en charge de la douleur paracétamol administré minutes avant un geste douloureux Moyens non médicamenteux : relaxation, autohypnose Douleurs psychologiques : soutien psychologique indispensable

Indications Traitement symptomatique Prise en charge du prurit Antihistaminiques Emollients Dermocorticoïdes (peut aider sur des plaies prurigineuses non infectées, en cours de cicatrisation, utilisés prudemment) 50

Indications Traitement symptomatique Prise en charge nutritionnelle En période néonatale : biberon tiède, froid en rations fractionnées si gêne à la succion et à la déglutition Chez le grand enfant avec atteinte muqueuse importante : alimentation mixée 51

Indications Traitement symptomatique Prise en charge psychologique initiée tôt +++ par le médecin traitant et un psychologue indispensable

Indications Traitement de fond Pas de traitement de fond spécifique des EBH qu’elle en soit la forme 53

Suivi Rechercher les complications et les prendre en charge Surveillance nutritionnel (tous les 3-4 mois) Surveillance oculaire Surveillance cutanée rigoureuse tous les 6 mois éventuellement complété par des biopsies ciblées (cartographie des plaies, photographie) 54

Conclusion 55

Conclusion Epidermolyses bulleuses héréditaires : groupe de maladies génétiques caractérisées par la formation récurrente de bulles suspicion clinique d’EBH confirmée par analyse immunohistochimique d’une biopsie cutanée suivie d’une analyse génétique. Actuellement aucun traitement curatif Exige une prise en charge pluridisciplinaire symptomatique 56

Références 57

Références Laimer M, Prodinger C, Bauer JW. Hereditary epidermolysis bullosa. J Dtsch Dermatol Ges Nov ;13(11): Kiritsi D, Nyström A. Recent advances in understanding and managing epidermolysis bullosa. F1000Res Jul 17 ;7. pii : F1000 Faculty Rev eCollection S. Leclerc-Mercier et al., Diagnostic histopathologique des épidermolyses bulleuses héréditaires. Ann Dermatol Venereol, 2011 M. MORREN et al., Épidermolyse bulleuse héréditaire Inherited epidermolysis bullosa. Orphanet Journal of rare diseases 58

Merci 59