La maladie de Wilson Actualités F Woimant CMR Wilson Hôpital Lariboisière Paris Chuquicamata

Kayser et Fleisher 1902 et 1903 Wilson SAK Brain 1912 Dégénérescence hépato lenticulaire (DHL) progressive Affection familiale, sujet jeune Neurologique hypertonie, facies grimaçant, dysarthrie tremblement Associée à cirrhose Mortelle en qqs mois ou années Lésions cérébrales : Lésions nécrotiques des noyaux lenticulaires Westphal (1883 ) Strümpell (1898) Observations de pseudo- sclérose Adultes jeunes Tremblement intentionnel Dysarthie Hypertonie inconstante Evolution vers la mort en qqs années Examen anatomique : pas de lésion apparente  « en fait pas de lésion de la substance blanche » WILSON 1878-1937 Pas de ng Pas depoussées Kayser et Fleisher 1902 et 1903

... Suite de l’histoire 1929 Vogt : surcharge en cuivre 1985 Frydman : localise le gène défectueux sur chromosome 13 1993 Le gène ATP7B de la maladie de Wilson : indépendamment identifié par trois équipes (Bull, Tanzi, Yamagushi) 80 ans plus tard

Avancées récentes Rôle des transporteurs du cuivre : ATPases: ATPase 7 A et ATPase 7 B Réduction la concentration intracellulaire du Cu Participation au contrôle homéostatique du Cu ds organisme ATPase 7A : Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dépendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase … ATPase 7 B Lie le cuivre à l’apoceruleoplasmine Localisation de ces ATP ases Copper-transporting ATPases (Cu-ATPases) are essential for human growth and development.

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme Portand orogon Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

Le cuivre intra hépatique Circulation sanguine Bile Noyau - Diminution de l’élimination biliaire - Augmentation du cuivre intra hépatique - Augmentation du cuivre libre plasmatique

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme within the CNS, including a subset of astrocytes, microglia, oligodendrocytes, tanycytes, endothelial cells, and neurons (193). The widespread expression of ATP7A indicates that this Cu-ATPase is the major contributor to the maintenance of Cu homeostasis in the CNS Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

Menkes Wilson Symptômes à la naissance Atteinte neurologique ++ Clinique Wilson Symptômes à la naissance Atteinte neurologique ++ Lésions vasculaires (tortuosités artérielles, anévrysmes…) Anomalies cutanées .. Fatale (avant 3 ans) Début enfant, adulte jeune Maladie du foie puis du cerveau Non fatale Biologie Cu libre  Cu lié    Cu libre   Cu lié   Cu sérique totale (N = #17 µmol/l) Ceruloplasmine sérique (N = # 0,3 g/l) Cu hépatique (N = # 50 µg/g poid sec) In addition, the patients have a variety of other symptoms that are caused by decreased function of copper-dependent enzymes and include connective tissue abnormalities, lack of pigmentation, and tortuosity of blood vessels (114, 130, 131, 266, 281, 297). Mnk /WD gènes Récessive liée à l’X Récessive Chrom 13 60 % homologie ATPase 7A ATPase 7B Traitement D Penicillamine, Trientine Zn salts, Thiomolybdate Cu-histidine

Total number individuals with Wilson’s Disease, diagnosed after 31/12/2004: 227 Portage hétérozygote : 1/100 à 1/150 Prévalence : 1/30.000 à 1/100 000 (ethnies) 1-9 cases 10-19 cases 20-29 cases 30-39 cases 40-49 cases >50 cases

centres compétents associés Réseau national maladie de Wilson Hôpital Lariboisière Service de neurologie Service de biologie moléculaire Hôpital Paul Brousse Service d’hépatologie Hôpital Kremlin Bicêtre Service d’hépatologie pédiatrique Paris Cinq centres compétents associés Lyon Hospices de Lyon Service d’hépatologie pédiatrique Service de Neurologie Service de biologie moléculaire

Expérience du CMR Wilson - France 292 patients Wilsoniens 149 hommes et 143 femmes Age moyen de dg : 17,5 ans (1 à 51 ans ) 56 : screening familial 36 hommes et 20 femmes Age : 12 ans ( de 1 à 40 ans) 107 : 1ers symptômes : hépatique ou anémie hémolytique 44 hommes et 63 femmes Âge moyen : 15 ans (4 à 42 ans) 129 : 1ers symptômes : manifestations neurologiques 69 hommes , 60 femmes Age moyen : 23 ans ( 6 à 51 ans )

Age des premiers symptômes

3 présentations neurologiques typiques Syndrome dystonique par atteinte des ganglions de la base Tremblement par atteinte des voies cérébello-thalamiques Syndrome parkinsonien par atteinte des voies nigro-striatales

Tremblement d’attitude Formes neurologiques (93) (Hal Lariboisière) Dystonie ou Chorée Tremblement d’attitude Sd akinéto-rigide Nombre 34 33 26 Age moyen de début 18 ( 7 - 35) 25 ( 10- 51 ) 28 ( 14- 46) + 1 : crise d’épilepsie

Enfant _ Adolescent

Adulte

Symptomatologie complexe Mouvements choréiques Perte du ballant du bras Dystonie du pied Ataxie Symptomatologie complexe

Génétique Gène Wilson Plus souvent double hétérozygote que homozygote Chromosome 13 20 exons (+ promoteur) Plus souvent double hétérozygote que homozygote Mutations : 350 mutations Grandes délétions plus rares Multiples polymorphismes Etude longue

Maladie de Wilson: influence de l’origine ethnique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Europe Occidentale Europe de l ’Est Europe Méditerranéenne Amérique du Nord Amérique du Sud Extrême-Orient Asie du Sud-Est Moyen-Orient Eur.Occ.:Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne Eur. de l’est : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud Extr. Or. : Chi, Jap, Taï, Hong, Kor Asie du S.E. : Inde, Pak, Beng, Thai Am. du S. : Bré, Costa Rican Très fréquent Fréquent Peu fréquent Absent >50% ]25-50%] [0.1-25%]

Corrélation génotype - phénotype Forme hépatique / Forme hépato-neurologique Forme de l’enfant / Forme de l’adulte Forme d’évolution lente / rapide Forme résistante au traitement médical Mutation homozygote de H 1069Q de exon 14 Méta-analyse incluant 577 patients : associée à formes neurologiques de début tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005)

Pourquoi certains patients débutent leur maladie dans l’enfance, d’autres à l’âge adulte ? Polymorphisme du gène de l’APO E Patients mutation homozygote H1069Q (Schiefermeier Brain 2000) Début des symptômes significativement différent Génotype E3/3 âge de début : 25  6 ans Génotype E3/4 âge de début : 20  3 ans Polymorphisme du gène PRP Patients mutation homozygote H1069Q (Merle Arch Neurol 2006) Homozygote codon 129 : allèle Méthionine : âge de début : 20  11ans Codon 129 : au moins 1 allèle Valine : âge de début : 15,5  37,6 ans Facteurs environnementaux Alimentation … Effet cytotoxique du cuivre est mediates par la production de radicaux tres réactifs qui entraine des lesions des membranes cellulaires par une peroxydation lipidique On ne sait pas si c’est le cuivre lui-même qui est cytotoxique ou si c’est si c’est la peroxydation causée par les interactions du cuivre et du fer Mais on sait que l’APOE peut se lier aux metaux avec une forte affinité pour le cuivre L’affinité de l’apo e pour le cuivre pourrait dependre de son isofomre Mécanismes qui pourrait inteferer avec les propriéts antioxydante et stabilisatrice de membraane de la proteine apo E 3 Proteine APO E 3 antioxydante et favorise la croisance axonale Augmente la résistancxe des cellules en culture au stess oxydatif Effet neuroprotecteur en preservant l’integrite des membranes PrP a des fixe le cuivre et pourrait avoir un rolle dans l’homéostasie cuprique a des propriétés oxydatives

Quantité de cuivre dans le plat (mg) Aliments Concentration en cuivre g/g poids sec Poids du plat (g) Quantité de cuivre dans le plat (mg) Foie 157, 05 120 18,85 Steak 1,20 0,14 Poulet 0,34 0,04 Homard 36,60 4,39 Crabe 7,39 0,89 Palourdes 6,08 0,73 Huitres 2,89 0,35 Crevettes 1,75 0,21 Poisson 0,61 0,07 Chocolat 43,36 15 0,65 Champignons 2,12 100 0,22

Traitement D Penicillamine (1956 par John Walshe) Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urines Induit la synthèse de métallothionéines hépatiques TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine – Trien (1969) Chélateur : Fixe le cuivre en entrant en compétition avec le cuivre lié à l’albumine, et l’élimine par le rein Diminution de l’absorption intestinale du Cuivre Zinc (1971) Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique Mécanisme d’action Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre Induit la synthèse d’une métallothionéine intestinale (x25) qui a plus d’affinité pour le cuivre que pour le zinc Augmente l’excrétion fécale du cuivre Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique Augmente la concentration de cuivre hépatique fixé aux métallothionéines

FEVRIER 2000 AVRIL 2001 OCT 2003

Aggravation sous traitement Aggravation neurologique initiale Tous les traitements « classiques » (Merle et al Gut 2007;56:115) D Pénicillamine : 13,8 % Trientine : 8 % Zinc : 4,3 % Mécanisme de cette aggravation discuté Traitement trop lent à agir sur des formes suraiguës Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en excès … Aggravation après une interruption de traitement Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable

Amonium tetrathiomolybdate Diminue l’absorption du cuivre - induit une métallothionéine intestinale Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protéines dont l’albumine , éliminé dans la bile et les selles Essai randomisé 48 Patients Maladie de Wilson traitée < 1 mois Avec des symptômes neurologiques Traitement : pendant 8 premières semaines Tous les patients sont sous zinc : 50 mg x 2 /j 2 groupes Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients Après les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel Aggravation neurologique 6/23 sous Trientine 1/25 sous Tetrathiomolybdate (p<.05) Cp hématologiques 3/25 Sous Tetrathiomolybdate Décès: Trientine : 4 patients décédés pendant le suivi 3 avaient présenté une aggravation neurologique initiale Brewer GJ. Arch Neurol. 2006;63:521-7.

Greffe hépatique et Maladie de Wilson 1. les formes hépatiques fulminantes ou « résistantes »  au traitement médical 2. les formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant à tous les traitements médicaux Sur 16 patients transplantés pour aggravation neurologique et rapportés dans la littérature, 3 patients : l’évolution a été spectaculaire avec disparition des symptômes neurologiques, 12 patients se sont améliorés de façon importante 1 est resté handicapé 3 patients sont décédés ; deux de complications vasculaires alors que leurs symptômes neurologiques s’étaient nettement améliorés, un de complications infectieuses

Expérience du CMR Wilson Lariboisière 6 patients greffés pour une aggravation neurologique sous traitement médical Âge : de 14 à 35 ans 2 après arrêt de traitement 3 sont décédés Pour 2 : pas d’amélioration neurologique 1 cp infectieuse, alors qu’il s’améliorait 3 se sont très nettement améliorés Autonomie

Septembre Mai Novembre Février Mehdi B 15 ans Aggravation neurologique « fulminante » suite à pb thérapeutique Symptômes neurologiques ne répondant pas au traitement médical Décision de greffe hépatique en novembre Septembre Février Mai Novembre Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ?

18/02/02 28/8/02 9/05/03 Mehdi

Conclusions Maladie complexe Importante hétérogénéité phénotypique et génotypique Grandes variations cliniques: Au sein d’une même famille Formes de la maladie Âge de début Nombreuses questions en particulier thérapeutiques L’aggravation de début de traitement Quels patients ? Quel traitement et à quel moment de l’évolution de la maladie ? Essais thérapeutiques Eurowilson Jusqu’où dépléter ?

Maladiewilson.free.fr Hôpital Lariboisière Neurologues Dr F Woimant Dr P Chaine Dr P Remy Dr Trocello Phoniatre Dr G Chevallier Orthophonistes Michaela Pernon Catherine Cousin Kinésithérapeute Thierry Peron Magnan Psychologue Alice de Tassigny Justine Loubeyre Attachée de recherche clinique Angélique Leyendecker Secrétaire Florence Baudouin Infirmière Hélène Petit Aide soignante Anny Present Maladiewilson.free.fr