Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université de Paris 7 Denis Diderot Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales

Plan Situation épidémiologique Objectifs du traitement chez les patients sans alternative thérapeutique Analyse des essais des nouveaux médicaments Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments Conséquences sur la mise en place des essais cliniques

Situation épidémiologique en France Données de la file active hospitalière française (2004) Amélioration continue de l’efficacité des traitements 65% des patients traités ARN VIH < 500 cp/ml Médiane des CD4 430/mm3 Stabilité de la résistance primaire à > 1 ARV 12% au moment de la primo-infection <2% au stade chronique de l’infection Diminution du nombre de patients sans alternative thérapeutique CD4 < 200/mm3 et ARN VIH > 30.000 cp/ml 4% (2-6) avec une disparité selon les régions

Mise sur le marché des antiretroviraux: 1987-2006 25 DRV FPV ENF FTC TPV ATV 20 LPV/ RTV TDF 15 EFV ABC APV NFV DLV RTV IDV NVP 10 This slide shows a timeline of the approval of the antiretroviral drugs from the previous slide. The first drug that was approved for the treatment of HIV infection was a nucleoside analogue, zidovudine, which was approved in 1987. Over the past quarter of a century, we have seen a number of HIV drugs come into the marketplace. In 1995, the first PI was approved, and that was saquinavir. SQV 3TC 5 d4T ddC ddI ZDV 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 Années Combinaisons de molécules non incluses

Molécules antirétrovirales disponibles 2006 Inhibiteurs nucléosidiques de RT (NRTIs) Inhibiteurs de protéase (IPs) Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF Amprenavir (APV) Atazanavir (ATV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) I will start by reviewing the drugs that have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of HIV therapy. In 2006, we have 21 agents that are available for treatment regimens. There are 8 in the NRTI class, 3 in the NNRTI class, 1 fusion inhibitor, and in the protease inhibitor class, which is the class of drugs we are considering today, there are 10 agents approved by the FDA. Amprenavir has been withdrawn from the market because the prodrug of amprenavir, fosamprenavir, has been approved and is available. There are also a number of fixed-dose formulations that encompass the 3 class of agents, except the fusion inhibitors. Inhibiteurs non nucléosidiques de RT (NNRTIs) Inhibiteurs de fusion (FIs) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Enfuvirtide (ENF)

Probabilité de survie sans progression vers le SIDA Pas de R R 1 classe R 2 classes R 3 classes 1.0 0.9 Proportion cumulée de surive 0.8 0.7 NNRTI and non–3TC-NRTI resistance was associated with an increased risk of death; PI and 3TC resistance were not associated with an increased mortality risk. 0.6 10 20 30 40 50 60 Mois après le genotype de resistance Zaccarelli M, et al. AIDS 2005;19:1081-89.

Objectifs du traitement chez les patients résistants aux IP, NRTI et NNRTI Recommandations nationales et internationales Charge virale plasmatique < 50 copies/ml Objectif possible chez la majorité des patients grâce aux nouvelles molécules antirétrovirales Utiliser si possible 3 médicaments encore actifs Au minimum 2 nouveaux médicaments actifs dont une nouvelle classe Une proportion croissante de ces patients aura bientôt accès à au moins deux molécules actives

Patients en situation d’impasse thérapeutique Nouvelles classes d’antirétroviraux Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs d’intégrase Inhibiteurs de maturation de la capside Nouvelles générations au sein de classes disponibles Inhibiteurs de protéase Inhibiteurs de reverse transcriptase

Protéines de nucléo-capside Nouvelles cibles potentielles Inhibiteurs d’entrée Protéines de nucléo-capside Protéase virale RNA RNA Proteins Transcriptase inverse RT RNA RNA DNA DNA RT DNA DNA DNA DNA Provirus Intégrase virale

Inhibiteurs d’Entrée du VIH Liaison CD4+ Liaison Coreceptor Fusion Virus-Cellule CCR5 antagonists Maraviroc Vicriviroc CCR5mAb004 PRO140 Enfuvirtide BMS-488043 TNX-355 gp41 gp120 Boucle V3 CD4+ Membrane cellulaire CCR5/CXCR4 (R5/X4) CXCR4 antagonistes AMD11070 Adapted from: Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:10598-10602.

Efficacité clinique du T-20 (Fuzéon) Etudes de phase III en Europe et aux USA (études TORO) Patients: Traitement antérieur par les 3 classes d’antirétroviraux En situation d’échec virologique : HIV RNA 5000 copies/mL Schéma: Etude randomisée, ouverte, multicentrique Traitements (randomisation 1:2): Traitement optimisé [TO, basés sur historique, tests de résistance] Enfuvirtide (T-20) (90 mg sc x 2/j) + TO

Caractéristiques des patients à l’inclusion ENF+TO TO Total (N=335) (N=169) (N=504) HIV RNA (log) 5.1 5.1 5.1 Taux de CD4+ 98 102 98 Evénements SIDA (%) 75% 82% 77% 90 % des virus ont > 5 mutations de résistance aux antiviraux des 3 classes

Critère principal de jugement Réduction de HIV RNA à la semaine 24 T-20 + TO TO seul N=335 N=169 -0.65 Réduction de charge virale (log10 copies/ml) -1 Différence : - 0.78 log -1.43 (P<0.0001) -2 Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

Réponse à 24 semaines (ITT) 100 ENF + TO TO 80 P<0.0001 60 % de Patients 43 P<0.0001 40 P=0.0099 28 21 14 20 12 5.3  1 log diminution < 400 copies/mL < 50 copies/mL Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

Changement moyen des CD4+ à S24 100 P=0.023 65 Augmentation des CD4 (Cellules/mm3) 50 38 T-20 + TO TO seul Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

Réduction de la charge virale à S24 Analyse multivariée Facteurs Prédictifs Estimation IC 95% p-value Traitement par Fuzeon -1.00 -1.21, -0.79 <0.0001 Taux de CD4+ initial -0.19 -0.28, -0.10 <0.0001 Score phénotypique (PSS) -0.33 -0.40, -0.26 <0.0001 LPV/r dans TO -0.24 -0.46, -0.02 0.0348 Score d’ Adherence -0.25 -0.33, -0.18 <0.0001 Antécédent de LPV/r 0.83 0.62, 1.04 <0.0001 Apart from treatment with Fuzeon, baseline CD4 count, PSS(and GSS) and total adherence were signficantly predictive of a decrease in HIV RNA from baseline to week 24. Prior experience with LPV/r was predictive of a smaller increase in HIV RNA from baseline to week 24. Having LPV/r in the OB regimen was not predictive of change in HIV RNA from baseline to week 24. Baseline viral load was not predictive of outcome.

Matériel d’injection pour le Fuzéon

Effets secondaires

Inhibiteurs de CCR 5 2 récepteurs de chimiokines impliqués in vivo dans l’entrée du VIH-1 Souches VIH-1: R5 (tropisme macrophage), contamination et phase chronique X4 (torpisme lignéesT) , moitié des phases avancées R5X4 (double tropisme) , mixtures R5 et X4

ACTG 5211: Efficacité et Tolérance du Vicriviroc Essai de Phase II Jour 14 Semaine 24 Semaine 48 Placebo (n = 28) Patients en échec de traitement antiviral ARN VIH ≥ 5000 copies/mL phénotype R5 stratification selon utilisation ENF, et CD4 ≥ 50 /mm³ (N = 118) Vicriviroc 5 mg QD (n = 23) Vicriviroc 10 mg QD (n = 30) For more information, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Toronto%202006/Capsules/THLB0217.aspx?Track=New%20Agents Vicriviroc 15 mg QD (n = 30) Traitement en échec Traitement Optimisé (avec 100-800 mg RTV) Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.

ACTG 5211: Réduction moyenne de Charge virale à 24 semaines (ITT) Placebo 5 mg 10 mg 15 mg -0.29 -1.0 -1.51 -1.68 -2.0 For more information, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Toronto%202006/Capsules/THLB0217.aspx?Track=New%20Agents P = .002* -1.86 P < .001* P < .001* *vs placebo. Pourcentage de patients avec VL < 50 copies/mL à 24 semaines Placebo Vicriviroc 5 mg Vicriviroc 10 mg Vicriviroc 15 mg 7 26 40 27 Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0213.

Diminution de l’ARN VIH-1 (log10 copies/mL) Maraviroc: activité antivirale chez les sujets ayant un virus de tropisme R5 0.5 Traitement Maraviroc dose n -0.5 Placebo 015 4 Diminution de l’ARN VIH-1 (log10 copies/mL) Placebo 007 12 25 mg QD 8 -1.0 50 mg BID 8 100 mg QD 8 100 mg BID 7 150 mg BID fast 8 -1.5 150 mg BID fed 8 300 mg QD 8 300 mg BID 8 -2.0 Baseline 5 10 15 20 25 30 35 40 Jours Fatkenheuer G, et al. Nat Med. 2005;11:1170-1172.

Utilisation du maraviroc chez les patients en échec non R5 exclusifs Les virus HIV X4 ou à tropisme mixte ou double (R5 X4) sont associés à une baisse rapide des CD4 et à la progression clinique mais relation causale non démontrée Craintes de l’émergence de virus à tropisme X4 chez les patients ayant un virus à tropisme mixte et traités par anti-CCR5 Etude évaluant maraviroc contre placebo avec traitement optimisé chez des patients en échecs des trois classes et ayant un virus à tropisme mixte ou indéterminé MVC, maraviroc. For more information, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Toronto%202006/Capsules/THLB0215.aspx?Track=New%20Agents Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

Changement des CD4+, cellules/mm3 Absence d’effet délétère du Maraviroc chez les patients avec virus non R5 Pas de différence de ↓ CV : MVC + OBR vs placebo + OBR -0.97, -0.91, -1.20 log10 pour placebo, MVC QD, et MVC BID à S24 Pas d’effets indésirables sévères : hépatique, lymphome, adenoK Taux de CD4 plus élevé à S24 dans les bras MVC vs placebo Détection de virus à tropisme X4 plus fréquent en cas d’échec sous MVC que placebo Mais augmentation similaire des CD4 chez les patients avec virus X4 For more information, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Toronto%202006/Capsules/THLB0215.aspx?Track=New%20Agents Population Changement des CD4+, cellules/mm3 Placebo + OBR (n = 58) MVC QD + OBR (n = 57) MVC BID + OBR (n = 52) Tous les patients +36 +60 +62 Pts avec seulement virus X4 au moment échec -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12) Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

Inhibiteurs de CCR 5 : interrogations Conséquences du blocage de ces récepteurs de chimiokines Risque d’émergence de souches X4 Variants résistants et risque d’échappement Modalités de monitorage (tropisme) Positionnement dans stratégies thérapeutiques

TNX-355 Essai de Phase IIB Résultats à 48 semaines Patients en échec des trois classes (≥ 1 molécule active selon le phénotype) randomisation : TNX-355 ou placebo (C) plus traitement optimisé A l’inclusion : ARN HIV 4.78-5.0 log10 copies/mL et CD4+ 223-299 cells/mm3 Pas d’effets indésirables significatifs Paramètre A 15 mg/kg Q2W B 10 mg/kg/wk  Q2W C Placebo P Value (A vs C, B vs C) Moyenne log10 copies/mL  HIV RNA 0.71 0.96 0.14 < .01, < .001 Moyenne CD4+ , cells/mm3 51 48 1 .016, .031 Tanox, Inc. press release. Available at: http://www.tanox.com/Release/News2006.asp? RelNo=20060502_1. Accessed July 25, 2006.

Inhibiteurs d’intégrase MK-0518 005 : Essai de Phase IIb Etude multicentrique en double-aveugle contre placebo de Phase IIb. Durée moyenne HAART: 9-11 ans – CV : 4.6-4.8 log10 copies/mL Avec ENF dans OBR: 33% à 38% – CD4+: 220-283 /mm3 Patients sans IP actif dans OBR: 84% à 98% PSS à 0: 40% to 57% Semaine 24 Placebo + OBR (n = 43) Preliminary phase IIb data were presented at CROI that assessed the safety and efficacy of MK-0518 in triple-class–experienced patients with resistance confirmed by genotype or phenotype. This was a randomized, double-blind, multicenter trial. Inclusion criteria included CD4+ cell count > 50 cells/mm3 and HIV-1 RNA > 5000 copies/mL. So far, 167 patients were randomized to either placebo plus optimized background or 1 of 3 doses of MK-0518 (200, 400, or 600 mg twice daily) plus optimized background. Patients in this study had been on HAART for a mean of 9-11 years, depending on the study arm. Approximately one third of the patients used enfuvirtide in the optimized background. For 40% to 57% of patients, the phenotypic susceptibility score was 0, meaning none of the drugs in their background regimen had activity by phenotypic susceptibility score. The mean HIV-1 RNA at baseline was between 4.6 and 4.8 log10 copies/mL and the mean CD4+ cell count was between 220 and 283 cells/mm3. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/159LB.aspx Résistance aux 3 classes par genotype/phenotype; CD4+ > 50 cellules/mm3; ARN HIV-1 > 5000 copies/mL (N = 167) MK-0518 200 BID + OBR (n = 40) MK-0518 400 BID + OBR (n = 42) MK-0518 600 BID + OBR (n = 42) Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006.

MK-0518 005: Réponse virologique à 24 semaines (% < 50 copies/ml) % < 50 cp/ml Observed data showed that between 70% and 80% of patients randomized to MK-0518 plus optimized background reached an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL. For patients randomized to placebo, the proportion with an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL was only 20%. It should be noted that only 2 patients discontinued the study, so data were collected on virtually all patients, although not all patients had reached 16 weeks at the time of this data analysis. With MK-0518, between 50% and 70% of patients had an HIV-1 RNA level < 50 copies/mL at Week 16 while < 20% of patients who received placebo achieved such viral suppression. It is important to note that these are only 16-week data and, therefore, represent only the initial preliminary observations. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/159LB.aspx Semaines Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

MK-0518 005: Activité antivirale selon le score phénotypique initial Observed data showed that between 70% and 80% of patients randomized to MK-0518 plus optimized background reached an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL. For patients randomized to placebo, the proportion with an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL was only 20%. It should be noted that only 2 patients discontinued the study, so data were collected on virtually all patients, although not all patients had reached 16 weeks at the time of this data analysis. With MK-0518, between 50% and 70% of patients had an HIV-1 RNA level < 50 copies/mL at Week 16 while < 20% of patients who received placebo achieved such viral suppression. It is important to note that these are only 16-week data and, therefore, represent only the initial preliminary observations. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/159LB.aspx T-20 compté comme molécule active Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

MK-0518 005: Activité antivirale selon utilisation du T-20 (%<400 cp/ml àS24) Tous patients Sans T-20 Observed data showed that between 70% and 80% of patients randomized to MK-0518 plus optimized background reached an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL. For patients randomized to placebo, the proportion with an HIV-1 RNA level < 400 copies/mL was only 20%. It should be noted that only 2 patients discontinued the study, so data were collected on virtually all patients, although not all patients had reached 16 weeks at the time of this data analysis. With MK-0518, between 50% and 70% of patients had an HIV-1 RNA level < 50 copies/mL at Week 16 while < 20% of patients who received placebo achieved such viral suppression. It is important to note that these are only 16-week data and, therefore, represent only the initial preliminary observations. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/159LB.aspx Avec T-20 (naïfs) % < 400 cp/ml à 24 semaines Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

Inhibiteur d’intégrase : GS-9137 10 jours de monothérapie N = 40 patients Naïfs de traitment ou sans traitement Randomisation 1:1 vs placebo Doses 200 mg BID 400 mg BID 800 mg QD 800 mg BID 50 mg/RTV 100 mg QD -0.5 Placebo -1.0 Changement HIV-1 RNA 800 QD 200 BID -1.5 400 BID 800 BID -2.0 50 + RTV QD Traitement -2.5 BL 1 2 3 4 7 10 11 14 21 Jour Pas d’effets indésirables sévères Une prise par jour avec boost de ritonavir actuellement à l’étude DeJesus E, et al. CROI 2006. Abstract 160LB.

Changement médian de l’ARN VIH à 10 jours (log10 copies/mL) PA-457: Réponse virologique à une monothérapie par inhibiteur de maturation Essai randomisé de Phase II de 10 jours de monothérapie par PA-457 chez 32 patients Réduction médiane de ARN VIH de 1 log avec PA-457 200 mg/j Réponse au traitement corrélée à l’AUC et résiduelle Réponse maximale non observée Absence de résistance pour l’instant Résistance au PA-457 retrouvée in vitro PA-457 Dose (mg/jy) PL (n = 8) 25 (n = 6) 50 (n = 6) 100 (n = 6) 200 (n = 6) +0.03 +0.05 -0.17 (P = .02) -0.4 Changement médian de l’ARN VIH à 10 jours (log10 copies/mL) -0.48 (P = .004) -0.8 -1.03 (P < .0001) -1.2 Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d. Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.

RESIST: Essais de Phase 3 du Tipranavir Un nouvel inhibiteur de protéase Panel d’experts pour la résistance Patients en échec IP ARN > 1000 Tous CD4+ Choix optimal de IP TPV/r arm randomisation OBR plus: Pré selection du traitement par l’investigateur CPI + OBR † (± enfuvirtide) Genotype de résistance à inclusion CPI arm LPV/r, IDV/r, SQV/r, APV/r † CPI, comparator PI OBR, optimized background Echec dans le bras témoin après S8 eligibles pour TPV/r * Critères d’entrée: ≥ 1 mutation primaire IP: 30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V, or 90M ≤ 2 mutations: 33, 82, 84, or 90 Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385. Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:466-475.

RESIST: Charge virale < 50 copies/mL à 96 semaines 100 TPV/r (n = 746) CPI/r (n = 737) 80 ITT: NC=F 60 Patients avec ARN HIV-1 < 50 copies/mL (%) 40 P < .0005 22.8% 20.4% 20 9.1% 10.2% 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385.

RESIST: Meilleure réponse à 24 semaines selon nombre d’ARV actifs 100 TPV/RTV CPI/RTV 80 Patients avec  1 log10 Reduction de CV (%) S 24 60 54.7 46.2 41.2 37.4 40 34.3 19.9 18.9 20 13.1 12.9 9.1 1 2  3 Ensemblel Nombre d’ARV actifs dans traitement optimisé Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

POWER 1 et 2: TMC 114 = Darunavir CV < 50 copies/mL à la semaine 48 100 DRV/RTV 600/100 mg BID 80 *P < .001 vs comparateur IP/RTV. Témoin 45* 46* 60 Patients avec CV< 50 c/mL (%) 40 12 10 20 1 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

Patients avec CV < 50 copies/mL à semaine 48 (ITT, NC = F) (%) POWER 1 et 2: CV < 50 copies/mL à la semaine 48 selon les sous-groupes n = 110 46 Tous n = 120 10 Avec T-20(Naïf) n = 35 n = 36 58 11 n = 61 44 Sans T-20 n = 70 10 DRV/RTV 600/100 BID ≥ 3 mutations primaires IP n = 55 44 n = 74 5 CPI/RTV n = 25 20 0 ARV actif n = 18 n = 44 54 ≥ 1 ARV Actif n = 11 11 20 40 60 80 100 Patients avec CV < 50 copies/mL à semaine 48 (ITT, NC = F) (%) Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

TMC125-C223: Réponse virologique à 48 semaines à l’etravirine (TMC125) 199 patients avec résistance aux NNRTI et ≥ 3 mutations primaires aux IP Mediane R phénotypique aux NNRTI NVP: 61.3 EFV: 41.4 ETV: 1.6 Randomisation ETV (400 mg BID or 800 mg BID) + NRTIs ± LPV/RTV ± ENF Meilleur traitement possible sans NNRTIs 100 80 60 VL < 50 copies/mL à S 48 (%) 40 23 22 20 ETV 400 mg BID ETV 800 mg BID Témoinl Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

TMC125-C223: Mutations NNRTI et réponse virologique Chacune des mutations suivantes en association avec 4 autres mutations est associée à un FC > 10 K101P, V179E, V179F, Y181I, Y181V, G190S, M230L Pour 179E, G190S, ou M230L, les autres mutations comprennent Y181C quand FC >10 Réponse à ETV 800 BID selon nombre initial de mutations ETV 800 BID Témoin 0* 1 2 ≥ 3 n = 79 n = 40 n = 14 n = 19 n = 16 n = 30 -0.14 -0.5 -0.54 Changement moyen de l’ARN VIH Log10 -1.0 -0.9 -1.01 -1.5 -1.38 -1.67 -2.0 *Tous les patients avaient des mutations NNRTIs sur un génotype antérieur Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

Quelles informations tire-t-on de ces études ? Résultats à court terme +++ Démonstration de l’activité antivirale Souches résistantes aux autres molécules Première évaluation génotype – activité antivirale Relations PK – PD ( quotients inhibiteurs) Etude de la barrière génétique à la résistance Evaluation de la réponse CD4 Evaluation de la tolérance sur un petit nombre de patients Meilleurs résultats si une molécule active est associée de préférence nouvelle classe Pas de comparaison entre les molécules

Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments Pas trop tôt Ne pas utiliser de nouvelles molécules en combinaison avec des ARV inactifs ou partiellement actifs malgré des CD4 relativement élevés Pas trop tard Ne pas retarder l’utilisation de ces nouvelles molécules jusqu’à ce que le virus soit devenu résistant à toutes les autres Juste au bon moment Associer ces nouvelles molécules aux autres agents actifs ou attendre la disponibilité de nouvelles molécules/classes Utiliser idéalement deux nouvelles classes

Molécules en ATU Darunavir (TMC 114): ATU de cohorte octobre 2006 Etravirine (TMC125): ATU nominative octobre 2006 MK-0518 (anti-intégrase): ATU nominative octobre 2006 Maraviroc: ATU probable fin 2006 début 2007 Peu ou pas d’étude évaluant ces molécules en associations (essais DUET : TMC 114 + TMC 125)

Considérations sur la participation d’un patient à un essai clinique Quelles sont les chances d’avoir la molécule à l’étude ? Combien de molécules actives sont disponibles pour l’optimisation du traitement ? Quelle sera la puissance antivirale du traitement optimisé si le patient ne reçoit pas la molécule active ? Quelle est la durée “d’attente” avant d’avoir accès à la nouvelle molécule ? Quelles sont les conséquences cliniques et virologiques prévisibles de cette attente ?

Estimation du délai de disponibilité des molécules en développement Inhibiteurs R4 Inhibiteurs d’entrée (anti-gp120, CCR5) GS-9137 Inhibiteurs de maturation Vicriviroc Inhibiteurs d’intégrase Maraviroc TNX-355 MK-0518 Bevirimat 2006 2007 2008 2009 2010 Etravirine TMC278 IPs Darunavir Brecanavir NNRTI Apricitabine NRTI

Conséquences sur les essais cliniques Essais de l’industrie L’industrie pharmaceutique va poursuivre le développement de nouvelles molécules chez les patients en échec Patients les plus à risque de progression Démonstration aisée de l’efficacité (placebo) Enregistrement acceléré (FDA et EMEA) Pas d’essais d’associations ou de comparaisons Crainte des problèmes de tolérance Crainte des comparaisons à la concurrence Problèmes des interactions entre molécules Difficultés de l’accès aux molécules de la concurrence

Conséquences les essais cliniques Essais des promoteurs institutionnels Rôle des promoteurs institutionnels (ANRS) : essais de stratégie d’utilisation de ces molécules Difficultés de l’accès aux nouvelles molécules en dévelopement (SAE pouvant stopper le développement) Comparaison des associations de molécules en termes d’efficacité et de tolérance Etude d’interactions médicamenteuses Partenariats avec d’autres institutions publiques

Conclusions Objectifs du traitement chez les patients multi-traités en échec : obtenir une charge virale < 50 copies/ml Cet objectif peut être atteint chez une proportion importante de patients grâce aux nouvelles molécules L’utilisation de deux nouvelles molécules/classes d’ARV est la meilleure option pour ces patients En cas de participation à des essais de développement, prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels Rôle des promoteurs institutionnels : essais de stratégie évaluant plusieurs nouvelles molécules en combinaison ou comparant ces nouvelles molécules