Syndrome hépato-rénal Dr Hervé HYVERNAT Service de Réanimation médicale

Définitions (1) Critères cliniques majeurs : - Absence de choc, d ’infection évolutive, de traitement néphrotoxique récent ou d ’hypovolèmie (inclue hémorragie digestive). - Absence d ’amélioration rénale après expansion volémique par 1.5 l se sérum physiologique. - Protéinurie < à 0.5 g/24 h. - Absence d ’obstacle sur les voies urinaires. - Hépatopathie aiguë ou chronique avec insuffisance hépatique et hypertension portale. - Débit de filtration glomérulaire abaissée (créatininèmie > 225 mmol/l ou clairance de la créatinine < 40 ml/mn). International Ascites Club, Hepatology, 1996

Définitions (2) Critères cliniques mineurs : - Diurèse < 500 ml/24 h. - Natriurèse < 10 mmol/l. - U Osm > P Osm. - RBC urinaire < 50 par champs. - Natrémie < 130 mmol/l. International Ascites Club, Hepatology, 1996

Définitions (3) Syndrome hépato-rénal de type 1 : Forme aiguë (quelques jours). Mortalité : 80 % à J15 Etiologie : spontanée : hépatopathie terminale facteurs déclenchants : sepsis, hypovolèmie (ponction d ’ascite, hémorragie digestive, diurétiques). Syndrome hépato-rénal de type 2 : Forme progressive (plusieurs mois). Hépatopathie avec ascite réfractaire .

Physiopathologie IRA fonctionnelle secondaires à : Modifications hémodynamiques. Stimulation du système nerveux sympathique rénal. Augmentation de médiateurs vasoactifs humoraux et rénaux. Réversibilité à la phase initiale.

Modifications hémodynamiques du cirrhotique : Vasodilatation systémique. Vasodilatation de la circulation splanchnique. Augmentation du débit cardiaque. Chute de la pression artérielle moyenne +++ PAM < 60-65 mmHg Chute de la pression de perfusion rénale.

Vasodilatateurs systémiques Monoxyde d ’azote (NO) : sécrétion endothéliale augmenté chez le cirrhotique Prostacyclines : augmentée chez le cirrhotique diminue la sensibilité vasculaire à l ’angiotensine II Endotoxines et cytokines : endotoxinémie fréquente élévation des taux IL6 et de TNF augmentent la synthèse de NO

Conséquences de la vasodilatation systémique Stimulation du Système Rénine-Angiotensine- Aldostérone 50 - 80 % de la normale vasoconstriction de l ’artériole glomérulaire efférente. Stimulation du système sympathique nerveux : augmentation des cathécolamines endogènes. Sécrétion de vasopressine : effets vasoconstricteurs et anti-diurétiques. Sécrétion d ’endothéline, leucotriènes C4 et D4, Thromboxane A2

Vasoconstriction rénale +++ NO Prostacycline Activation de médiateurs vasoconstricteurs humoraux Vasodilatation systémique et splanchnique Activation système nerveux sympathique rénal Activation du SRAA

Prise en charge thérapeutique

Prise en charge médicamenteuse Vasoconstricteurs Prise en charge de la vasodilatation systèmique et splanchnique sans aggraver la vasoconstriction rénale : Agonistes a-adrénergiques : Dopamine => inefficace Noradrénaline Midodrine Dérivés de la vasopressine : Ornipressine Terlipressine

Agonistes a-adrénergiques

Noradrénaline (1) - 12 patients (7H/5F), 54 +/- 11 ans - NA 0.8 +/- 0.3 mg/h pendant 10 +/- 3 jrs en association avec albumine et furosemide. - Amélioration PAM : 65 +/- 7 à 73 +/- 9 mmHg (p=0.01) - Réversibilité SHR : 83 % des cas (n =10) en 7 jours (5-10 jrs). Duvoux, Hepatology, 2002

Noradrenaline (2) Duvoux, Hepatology, 2002

Midodrine + Ocréotide + albumine Midodrine : prodrogue donnant la desglymidodrine, agoniste direct et sélectif des récepteurs alpha-adrénergiques périphériques. Ocréotide : inhibiteur de vasodilatateurs endogènes tels que le glucagon et le VIP 5 patients traités par Midodrine PO + Ocréotide + Albumine versus 8 patients traités par Dopamine. Amélioration rénale chez 5/5 (3 retour à domicile, 2 survie prolongée 472 jrs et 76 jrs) contre 1/8 (7 décès). Angeli, Hepatology, 1999

Dérivés de la vasopressine

Terlipressine Amélioration diurèse, de la clairance de la créatinine, de la créatininèmie. Pas d ’amélioration de l ’excrétion de sodium urinaire. Posologie de 2 mg à 3 mg/jour. Récidive à l ’arrêt => exemple d ’un Ttt de 67 jrs Hadengue, J Hepatol, 1998 Uriz, J Hepatol, 2000 Solanki, J Gastroenterol Hepatol, 2003 Hadengue, J Hepatol, 1998 Ganne-Carrie, Dig Dis Sci, 1996

Terlipressine vs Placebo Solanki, J Gastroenterol Hepatol, 2003

Bénéfice réelle de la terlipressine ? Réponse positive : 60 % (11 patients /18). Facteurs prédictifs de réponse à la terlipressine : Score Child-Pugh < 13 (p=0.02) Mortalité à 45 jours : 83 % (n=15). Médiane de survie 24 jrs. Facteurs prédictifs de survie : Absence de facteurs déclenchants (p < 0.012) Amélioration de la fonction rénale sous terlipressine (p=0.05) Dose de terlipressine > 3 mg/j (p=0.04) Colle, J Gastroenterol Hepatol, 2002

Terlipressine +/- albumine 21 patients (16 SHR type 1/ 5 SHR type 2) Terlipressine 0.5 mg / 4 h +/- albumine. Administration 15 jours maximum ou créatininèmie < 1.5 mg/dl. Réponse positive : 57 % (12/21) : Groupe albumine : 77 % Groupe sans albumine : 25 % Récidive 17 % : Ortega, Hepatology, 2002

Ornipressine Ornipressine + albumine : amélioration de la fonction rénale à J15. diminution dès J3 de rénine, d ’angiotensine, des catécholamines endogènes. Guevara, Hepatology, 1998 Ornipressine + albumine + dopamine : 7 patients Succès 4/7 entre 5 et 27 jours Récidives dans deux cas 2 et 8 mois après ttt. Gulberg, Hepatology, 1999

Inconvénients Effets vasoconstricteurs : nécrose des extrémités, colite ischémique, ischémie myocardique. plus marqués avec l ’ornipressine. d ’autant plus fréquent que le traitement se prolonge. Récidive fréquente à l ’arrêt du traitement. Traitement d ’attente d ’une tranplantation. Ornipressine : non disponible en France.

TIPS

Transjugular intrahepatic portasystemic shunt (TIPS)

TIPS (1) 6/7 bon résultats sur la fonction rénale : Survie Augmentation de la filtration glomérulaire, du débit sanguin rénal. Réduction de l ’hypertension portale Réduction des taux de rénine, aldostérone, norépinéphrine. Survie médiane : 4.7 +/- 2 mois (0.3-17 mois). Survie > 3 mois : 3/7 Guevara, Hepatology, 1998

TIPS (2) - 50 patients avec ascite réfractaire - Suivie : 11.6 mois - Complications : 16 % (hémorragie intra-péritonéale, encéphalopathie réfractaire, progression d ’insuffisance hépatique et rénale). - Mortalité : 60 % - Facteurs prédictifs de mortalité précoce : - créatininèmie > 170 mmol/l (mortalité 86 % à 3 mois) Nazarian, Radiology, 1997

MARS (molecular adsorbent recirculating system) 13 patients avec SHR type 1 : 8 patients : MARS + HDF + standard TTT 5 patients : HDF + standard TTT Nombre de séance : 5.2 +/- 3.6 (1 à 10 ttt). Mortalité : Mars : 62.5 % à J7 et 75 % à J30 Contrôle : 100 % à J7 Mitzner, Liver Transpl, 2000

Transplantation Traitement radical. Survie : 60 % à 4 ans. SHR ou néphropathie organique ? Intérêt de la PBR ? Difficultés : Pénurie de greffon. Transplantation dans un délai de survie court. Pas d ’indication de super-urgence dans ces cas.

En conclusion SHR pathologie pré-terminale des hépatopathies. Pathologie possiblement réversible par des moyens médicamenteux. Réponse favorable dans les 7 premiers jours de traitement. Au delà, l ’acharnement thérapeutique ne peut se concevoir que dans l ’attente d ’une transplantation hépatique.