Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Octobre 2005 Master de Pharmacologie Pédiatrique Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif

Cancer chez l'enfant Maladies rares : 10-15 cas/100000 enfants<14 ans 18000 nouveaux cas par an en France 12000 nouveaux cas par en Europe 1% des cancers humains Guérison : 70%

Cancer chez l'enfant age rang % des décès 0 - 14 ans 5% <1 an 1% 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11% 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18% * après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales ** après traumatismes/empoisonnements 1ère cause de Décès par Maladie après 1 an

Cancers pédiatriques Leucémies 30% Encéphale et moelle* 20% Lymphomes 13% SN sympathique 10% Rein 6% Tissus mous (sarcomes) 6% *augmentation récente de l'incidence des TC > LA Os (sarcomes) 5% T germinales Malignes 3% Rétinoblastome 3% Foie 1% Autres 2%

Distribution des Cancers en fonction de l ’âge Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans

Cancers humains Chez l'Enfant* : Tumeurs embryonnaires, indifférenciées prolifération rapide, très sensibles à la chimiothérapie. Chez l'Adulte* : Tumeurs épithéliales, plutôt différenciées prolifération lente, moindre sensibilité à la chimiothérapie. *en général

Traitement des Cancers Pédiatriques Principes 1. Rémission 2. Survie sans récidive 3. Survie 4. Qualité de vie 5. Qualité de la guérison (à distance des traitements)

Traitement des Cancers Pédiatriques Principes Leucémies Chimiothérapie Tumeurs solides : traitement multidisciplinaire Chimiothérapie +/-Chirurgie +/-Radiothérapie

Chimiothérapie Absence de spécificité absolue Index thérapeutique étroit Résistance Polychimiothérapie :dose maximale tolérée Toxicité : - aiguë - chronique - séquellaire, à long terme

Chimiothérapie : toxicité (1) 1. Toxicité aiguë tissus à renouvellement rapide moelle osseuse (aplasie) tube digestif (mucite, diarrhée) organes d'épuration rein, foie, poumon autres nausées/vomissements alopécie/asthénie SNC, peau

Chimiothérapie : toxicité (2) 2. Toxicité chronique Coeur (anthracyclines) Audition (sels de platine) Rein (ifosfamide) SNC (MTX + RT) Fertilité (alkylants) Secondes tumeurs toxicité cumulative et séquellaire

Chimiothérapie : toxicité Evaluation = grading par organe par sévérité Exemple : hématotoxicité grade 0 1 2 3 4 Hb (g/l) >100 80-100 65-79 <65 GB (109/l) >4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0 PN (109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5 Pq (109/l) >75 50-74.9 25-49.9 <25

Traitement des Cancers Pédiatriques Voies Nouvelles Nouveaux agents cytotoxiques (ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....) Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. ) Anti-angiogène (Avastin) Inhibiteurs du cycle cellulaire Thérapie cellulaire, Immunothérapie

Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant

Situation en 2005 Beaucoup de nouveaux agents en développement Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces Plus de 60 maladies différentes Demande parentale et contexte éthique sensible

2005 PhRMA Survey 399 medicines* MoAb 14.18 – NCI IL-12 – NCI/Chiron, Wyeth Trisenox – Cell therapeutics *some medicines are listed in more than one category

Enjeux Améliorer l’accès aux nouvelles molécules Choisir les meilleurs candidats à étudier Accélérer le développement clinique Considérer la dimension éthique unique

Enjeux et Solutions Accès Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation) Choisir Evaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale Accélérer le développement Réseaux de Centres qualifiés et audités Programmes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle) Nouvelles méthodologies Ethique Information, Education, et partenariat

France, UK, Netherland, Italy, Germany To be extended Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance http://www.ITCCconsortium.org

Méthodologie de développement des agents anticancéreux chez l’enfant

Développement d'un nouveau médicament en Oncologie Phase I Phase II Phase III Objectif DMT Activité Efficacité principal antitumorale Critère de Toxicité Réponse Survie jugement tumorale Méthodologie Escalade "one- or randomisation de dose two-stage" N patients 10-30 14-50 100s - 1000s PK obligatoire conseillée non

Phase I en Oncologie Adulte Pré-requis : efficacité sur modèles expérimentaux in vitro et in vivo toxicologie animale mutagénicité

Phase I en Oncologie Adulte Première administration à l'homme Objectifs : définir la dose maximale tolérée (DMT) définir le meilleur schéma d'administration définir la pharmacocinétique Plusieurs phase I avec des schémas différents

Phase I en Oncologie Adulte Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement PAS DE VOLONTAIRES SAINS Escalade de dose par paliers Premier palier = 1/10 de la dose létale 10% chez la souris schéma de Fibonacci

FIBONACCI Série Schéma Schéma modifié dose %* dose %* 1 n - n - % d'augmentation par rapport au palier précédent

Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²) Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratio Indicine IVqdx5 2000 3000 0.66 3-deazauridine IVqdx5 2800 1800 1.55 m-AMSA IVqdx5 50 40 1.25 Mitoxantrone IVq3-4wk 18 12 1.50 Trimetrexate IVqWKx3 100 115 0.87 Piretrexim POqdx5 200 480 0.40 Topotecan 24h-CIV 5.5 4.0 1.37 Topotecan IVqdx5 1.4 1.4 1.00 Topotecan 72h-CIV 0.8 1.1 0.70 Taxol 24hq3wk 350 250 1.40 ICRF187 IVqdx3 >2750 1250 > 2.20 Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996

Phase I en Oncologie Pédiatrique Pré-requis Etude de phase I adultes : - DMT connue - profil de toxicité - données pharmacocinétiques Choix du Médicament (PRIORITE) : 1. nouveau mécanisme d'action 2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques

Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs Objectif principal : définir la dose maximale tolérée d'un agent anticancéreux (ou d'une association) Objectifs secondaires : décrire la toxicité décrire la pharmacocinétique documenter des réponses tumorales Recommander une dose/schéma pour la phase II

Phase I en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1) Age (<21 ans) Pathologie maligne en rechute ou réfractaire à tout traitement conventionnel : - quelle qu'en soit l'histologie - mesurable ou non Espérance de vie >6 semaines Consentement éclairé

Phase I en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (2) Etat général Absence de toxicité : - PN>1000/mm3 - Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2) - Fonction rénale normale (<grade 2) Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).

Phase I en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement Escalade de dose par paliers Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte Augmentation (+20%) Cohorte de 3-6 patients par palier Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la toxicité observée à chaque palier Evaluation après 1 cycle Poursuite au même palier si non progression

enfants Escalade de Dose en phase I adultes souris DMT DMT Dose +20% +20% DMT +33% +20% +20% Dose Létale 10% (DL10) +33% 80% DMTadultes +33% +40% souris +50% +67% +100% 1/10 DL10 DMT, dose maximale tolérée

Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (1) Toxicité dose-limitante (DLT) DLT hématologique (tumeurs solides) PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours DLT hématologique (leucémies) aplasie médullaire > 5 semaines

Phase I en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement (2) Toxicité dose-limitante (DLT) DLT non hématologique tout grade 3 ou 4 sauf gr3 nausées/vomissements gr3 toxicité hépatique réversible gr3 fièvre isolée

Phase I en Oncologie Pédiatrique Escalade de dose palier n 3 patients DLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3 ajouter 3 patients DLT=0/3 DLT=1/3 (total=1/6) (total=2/6) palier (n+1) palier (n-1) DLT = toxicité dose-limitante

Phase I en Oncologie Pédiatrique Dose Maximale Tolérée Définition palier de dose précédant le palier auquel 2 patients d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitante ou palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%) Dose recommandée pour phase II

Limits of the 3-3 design in children Adult Phase I data Recommended dose/schedule Toxicity profile Supportive treatments Incidence of grade 1- 4 toxicity Dose-effect relationship PK PD data Ignore most of adult data Blinded dose-escalation with no memory MTDc Patient without DLT 80% MTDa Patient without DLT

Phase I en Oncologie Pédiatrique Objectifs secondaires Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique Réponse tumorale

Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 information des parents ou tuteur légal consentement éclairé écrit Bénéfice/risque tout enfant éligible n'est pas forcément inclus

Phase I en Oncologie Pédiatrique Aspects Ethiques Période 1986 - 1992 (littérature) 38 phase I mono-drogue 890 patients nombre moyen de patients 23 (7 - 46) nombre médian de paliers 4 (2 - 11) RC+RP = 6.6% Maladie stable = 7.8% Décès toxique <3%

Phase I en Oncologie Pédiatrique Essais de phase I : éthiques et indispensables Méthodologie rigoureuse et définie (nouvelles approches en cours d'évaluation) Réseaux d'investigateurs expérimentés 2 difficultés : - le choix du médicament - l'accès du médicament Législation Médicament Orphelin en Europe Réglementation Médicament Pédiatrique

Phase II en Oncologie Pédiatrique Objectifs Objectif principal : activité antitumorale Objectifs secondaires : tolérance pharmacocinétique/pharmacodynamie monochimiothérapie ou associations

Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (1) Patient : âge absence de toxicité état général espérance de vie suivi consentement éclairé

Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères d'inclusion (2) Pathologie : maladie mesurable type : résistance primaire rechute ("on/off therapy") Etude de phase II par pathologie

Phase II en Oncologie Pédiatrique Plan de traitement Dose et schéma recommandés par phase I Identique pour tous les patients 2 cycles avant évaluation (en général toutes les 3-4 semaines) Traitements associés Poursuite du traitement si réponse

Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement Réponse tumorale Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie Tumeurs évaluables >1cm Lésions multiples Rémission complète (RC/CR) Rémission partielle (RP/PR) Pas de changement ou maladie stable (PC/SD) Maladie progressive (MP/PD)

Phase II en Oncologie Pédiatrique Critère de jugement Evaluation de la réponse tumorale Taux de Réponses Objectives = RC+RP (%) - en intention de traiter (tous les patients inclus) - "per protocol" (patients éligibles)

Phase II en Oncologie Pédiatrique Critères de jugement secondaires 1. Evaluation de la toxicité spectre de toxicité réversibilité toxicité cumulative 2. Pharmacologie variabilité pharmacocinétique relations PK/toxicité relations PK/efficacité

Phase II en Oncologie Pédiatrique Statistique Définition: % minimum d'efficacité pour conclure à l'activité antitumorale du médicament risque  = probabilité de rejeter à tort un médicament efficace Calcul du nombre de sujets

Phase II en Oncologie Pédiatrique Méthode de Gehan Première étape = être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque  (risque de rejeter à tort un traitement efficace) Deuxième étape = estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée

Méthode de Gehan : Etape 1 % activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50% 5% 59 29 19 14 11 9 6 5  10% 45 22 15 11 9 7 5 4

Méthode de Gehan : Etape 2 activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50%  =5% nombre de sujets dans étape 1 =10% 59 29 19 14 11 9 6 5 n succès 1 0 0 0 1 7 11 18 20 2 0 0 0 6 12 15 19 20 3 0 0 1 9 14 16 19 20 4 0 0 3 11 14 16 19 20 5 0 0 5 11 14 16 19 20 6 0 0 6 11 14 16 19 -

Développement d'un nouveau médicament en Oncologie Phase I Phase II Phase III Objectif DMT Activité Efficacité principal antitumorale Critère de Toxicité Réponse Survie jugement tumorale Méthodologie Escalade "one- or randomisation de dose two-stage" N patients 10-30 14-50 100s - 1000s PK obligatoire conseillée non

Les challenges dans les 5 ans Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de l’éthique Travail en réseau et en partenariat.