Analgésie postopératoire Nouveautés 2005 - Spécificité analgésique de la personne âgée olivier.m@chu-toulouse.fr

Hyperalgésies Lésion + + Hyperalgésie métamérique Contracture • Histamine • Sérotonine • Bradykinine • Substance P • Prostaglandines • Leucotriènes • Dopamine • Noradrénaline... Nocicepteurs Hyperalgésie métamérique Contracture Inflammation neurogène A∂ C D O U L E R Récepteur NMDA Corne Dorsale Hyperalgésie centrale Centres supra spinaux

Hyperalgésie primaire et secondaire L'hyperalgésie primaire tient à la fois à la sensibilisation des nocicepteurs et à celle des neurones spinaux. L'hyperalgésie secondaire, qui a une origine exclusivement spinale, se traduit par un abaissement du seuil nociceptif, une extension de la taille du champ récepteur et une réorganisation synaptique durable

Hyperalgésie métamérique ++ + Viscère lésé Neurone à convergence + + + + Peau + Articulation

Analgésie et hyperalgésie centrale Stimulation douloureuse intense ou prolongée R. NMDA R. Métabotropique R. NK1 Proteine kinase C Protéine G Substance P Glutamate CGRP NO Ca++ Mg++ C Fos C Jun Régulation Dynorphine & Enképhaline KETAMINE Anandamine N2O X AGONISTE µ RECEPTEUR µ ANALGESIE Accoutumance? HYPER ALGESIE

Tolérance aigue aux opioïdes Données expérimentales?… M. Puig, ESA 2005 Hyperalgésie induite par les opioïdes dans un modèle murin de douleurs post-incisionnelles: L’incision chirurgicale seule induit une Hyperalgésie (HA) et Allodynie qui dure 3-4 jours. Le remifentanil sans incision chirurgicale induit une HA/Allodynie qui dure 7 jours et plus ( Remifentanil > fentanyl > Alfentanyl) Les halogénés de type Sevoflurane n ’entrainent pas d ’effets nociceptifs postopératoires. La combinaison Remifentanil et incision chirurgicale augmente l ’intensité et la durée (> 10 jours) de l ’hyperalgésie induite effet synergique Margarita Puig a fait une synthèse des données sur les mécanismes de la tolérance aigue aux opoides lors du congrés 2005 de l ’ESA. Les résultats rapportées dans cette diapositive ont été présentées lors de son intervention et sont soumises à publication. Ces résultats expérimentaux sont tout à fait intéressant dans l ’éclaircissement des mécanismes d ’initiation d ’une hyperalgésie/Allodynie après agression tissulaire de type chirurgicale et effets de opoides.

Sensibilisation par la douleur Intensité de la douleur 10 8 6 4 2 Intensité du Stimulus Réponse Normale à la douleur Hyperalgesie sensibilisation Allodynie Graph from: Gottschalk and Smith, Am Fam Physician 2001 Excellent illustration of what happens to pain response following injury. Animation sequence: (left click or arrow down in presentation mode to show next numbered item Please wait for the animation to complete running before clicking on the next item) 1. Normal pain response curve (appears with first showing of the slide) - shows zero pain intensity with lower intensity stimuli (eg. light touch does not elicit pain normally - innocuous stimuli). - as stimulus intensity increases (eg. squeezing or pinching harder) one begins to feel pain with increasing intensity 2. Following injury, the pain response curve shifts to the left 3. Dotted line representing a fixed stimulus intensity bisects both pain response curves. - in the normal pain response, this level of stimulus would cause a low level of pain - with a left shift of the response curve following injury, this same level of stimulus would cause a much higher level of pain; 4. This is the definition of “HYPERALGESIA” 5. Normally innocuous stimuli (blue shaded region) now becomes painful - definition of “ALLODYNIA”. Non douloureux Douloureux Gottschalk and Smith, Am Fam Physician 2001

Analgésie et hyperalgésie Théorie des Processus concurrents Mécanismes antinociceptifs Mécanismes pronociceptifs Analgésie Résultante Hyperalgésie OPIOÏDE Simonnet et Rivat, Neuroreport, 2003, 14 1-7

Hyperalgésie induite par les opioïdes En pratique Antinociception induite par les opioïdes ≠ Antihyperalgésie Analgésie balancée = Antihyperalgésie

Analgésie multimodale en pratique Plus de 125 solutions d’analgésie multimodale ! Morphine PCA Paracetamol AINS Anti-CoxII nefopam tramadol Ketamine antispasmodique (spasfon) Rivotril Péridurale KT/ PCEA Rachianalgésie ALR plexique ALR tronculaire KT Infiltration PCRA Narinder Rawal a présenté à l ’ESA 2005 des procédures analgésiques associant différentes techniques et agents antalgiques, dont l ’efficacité a été démontrée ainsi que la tolérance: il s ’agit dans tous les cas d ’« Analgésie Multimodale ». Cependant dans sa démonstration, il est intéressant de retenir qu ’une combinaison simple de 2 agents antalgiques systémiques A+B (ex: morphine + paracétamol iv) peut donner plusieurs solutions en fonction de la chronologie d ’administration (ex: A au début, B en fin de l’ intervention). De plus, dans notre pratique quotidienne, nous luttons contre la douleur postopératoire à l ’aide de triple association A+B+C voire plus (ex: paracétamol+AINS+infiltration aux anesthésiques locaux). Ainsi, il semble que de simple et classique combinaison Paracétamol+morphine, nous pouvons bénéficier de différents types d ’analgésie multimodale (> 125 types), mais l ’indication dépendra de l ’expérience de l ’anesthésiste, le terrain du patient, le type de chirurgie et enfin les disponibilités de sécurité de chaque structure (ex/ pour les cathéters périneuraux!). Anesthésiques locaux Autres (anxiolyse, acupuncture, sophrologie,…)

Applications pratiques postopératoires Agonistes des récepteurs NMDA Kétamine, Dextrometorphan Joly V et al. Anesthesiology 2005; 103: 147 Richebe P et al. Anesthesiology 2005; 102: 421 Agonistes α2 adrénergiques Clonidine, Dexmetedamidine Koppert W et al. Anesthesiology 2003; 99: 152 Analgésiques non morphiniques AINS anti Cox 1 et 2, paracetamol Bjorkman et al. Pain 1994; 57: 259 Koppert W. Anaesthesist 2004; 53: 455

Dose initiale de paracetamol IV Efficacité et sécurité de 2 g IV de paracétamol versus 1g dans les suites d’une chirurgie d’extraction de la 3ème molaire G. Juhl, E. Boccard, Eur J Anaesth 2005 (ESA): A704 Etude randomisée, double aveugle, versus placebo, 3 groupes 2g (n=132), 1g (n=132), Placebo (n=33) Analgésie supérieure de 2 g vs dose recommandée de 1 g Scores EVA abaissés de 30 min à 8h Durée d’action : 1ère demande analgésique retardée sous 2 g (5h02 vs 3h14) Aucune différence des effets secondaires et résultats biologiques hépatiques

Hyperalgésie induite par les opioïdes En pratique Reduction des doses d ’opioïdes peropératoire (L’ Hyperalgésie postopératoire induite par les opioïdes est dose-dépendante) Joly V et al. Anesthesiology 2005; 103: 147 Approche multimodale AINS et paracétamol peropératoire précoce ALR aux AL Différentes solutions ont été proposées afin de lutter contre l ’hyperalgésie postopératoire induite par les opoides : - en premier lieu l ’anticipation d ’une association analgésique dite « balancée »: morphiniques et antalgiques systémiques non morphiniques (paracétamol, AINS) - les agents anti N-MDA tels que la kétamine ont fait la preuve de leur efficacité dans des études expérimentales comme cliniques. -Les Alpha2-agonistes (clonidine 2 µg/kg pour 5 min.) réduirait l ’hyperalgésie si administrés simultanément au rémifentanil (Koppert Anesthesiology 2003) Les données sur l ’anlgésie locorégionale avec bloc nerveux aux anesthésiques locaux, eux-mêmes ayant des propriétés anti-inflammatoires locales, sont plus rares: les procédures impliquant celles-ci pourraient pourtant être très prometteuses ? Concept des agents anti-hyperalgésiques Ketamine: 0,15 mg/kg à puis 2 µg/kg/min peropératoire à 48h Koppert et al Anesth Analg 2005; 100: 169 … 0,30 mg/kg Gabapentine ?

Gabapentine et Hyperalgésie Le gabapentine bloque et réverse l’hyperalgésie induite par les opioïdes. Gabapentine 1200 mg per os préopératoire Randomisée vs placebo, ligamentoplastie genou/arthroscopie sous AG PCA morphine. Améliore l ’anxiolyse préopératoire (> 50%) améliore l ’analgésie postopératoire (EVA, 29 vs 69 mg morphine) améliore la récupération de la mobilisation (à 24 et 48h) Menigaux C et al. Anesth Analg 2005; 100: 1394 Réduction significative de l ’hyperalgésie aigue. Pas d ’effets secondaires observés. M. Chauvin ESA 2005

La morphine en pratique

Notion de seuils (1) 7 à 9 1 à 5 Dose Seuil Toxique Concentration sanguine efficace 7 à 9 Index thérapeutique Seuil Analgésique 1 à 5 Zone de Concentration insuffisante Temps

Technique de référence en analgésie postopératoire La Titration Dose Temps Seuil Analgésique Toxique Petites doses répétées Attendre le délai d'action Atteindre le seuil d'efficacité analgésique Technique de référence en analgésie postopératoire

Que nous apprennent ces travaux en postopératoire?

Titration morphinique : intervalle? 100 10 min 5 min 80 60 EVA (mm) * * 40 * 20 1 2 3 4 5 Bolus (n) Évolution de la douleur (EVA) selon que l’intervalle entre les bolus est de 5 ou 10 min. Un intervalle de 5 min est recommandé. Aubrun et al., Eur J Anaesthesiol 2001

Titration morphinique : intervalle? 100 * 10 min * 80 5 min Patients soulagés (%) 60 40 20 1 2 3 4 5 Bolus (n) Postopératoire : pourcentage de patients soulagés (EVA <3) selon que l’intervalle entre les bolus est de 5 ou 10 min. Un intervalle de 5 min est recommandé. Aubrun et al., Eur J Anaesthesiol 2001

Titration morphinique : intervalle? effets secondaires? n = 124 postopératoire Bolus 3 mg (2 mg si ≥ 65 ans ou ≤ 50 kg) Toutes les 5 ou 10 minutes dose Max 15 mg (ou 10mg) meilleure efficacité à 5 min : 83% versus 62% (p<0,02) PAS d'effets secondaires Quaisser K. et coll AFAR 2003

Titration morphine : modalités V A 2-3 mg /5 min ? 25 min Arrêt de la titration dès l’obtention d’une EVA < 3 6 3 Maintien de l’analgésie : Bolus itératifs, PCA

Relation entre EVAi et dose morphine non linéaire mais sigmoïdale Notion de seuil Bolus 2 ou 3 mg toutes les 5 min jusqu'à EVA ≤30 sans limitation, n = 3045 EVAi : 73±19, Dose 0,17±0,10 mg Kg-1, médiane 4 bolus, 7 catégories en fonction EVA Relation entre EVAi et dose morphine non linéaire mais sigmoïdale les scores douleurs diminuent lentement jusqu'à une DOSE SEUIL de morphine qui entraine un effondrement des scores EVA Aubrun F et al. AFAR 2002

Notion de seuil (2) Dose Toxique Seuil Analgésique Temps Titrations de 2 à 3 mg de Morphine Evolution de l’EVA Temps

Pourquoi pas une dose de charge de Morphine en APO?

Définition d'une douleur sévère par EVA n = 3045, 50±18 ans, 54% d'hommes, postop dose moyenne de M : 12 ± 7 mg ou 0,17 ± 0,10 mg Kg-1 EVA entre 60 et 69 : 0,15 ± 0,08 mg Kg-1 EVA entre 70 et 79 : 0,18 ± 0,10 mg Kg-1 EVA entre 80 et 89 : 0,19 ± 0,10 mg Kg-1 EVA entre 90 et 100 : 0,21 ± 0,11 mg Kg-1 Courbe ROC significative pour EVA = 60 ou 70* sensibilité 0,89 (0,77*) spécificité 0,36 (0,54*) Aubrun F et al. AFAR 2002 Aubrun F et al. Anesthesiology 2003 *

Notion de Concentration minimum efficace : CME Dose de charge = volume de distribution x CME CME (ng ml-1) Volume de distribution (L kg-1) Dose de charge (μg kg-1) MORPHINE 16 3,2 100 à 200 FENTANYL 1 4,7 1 à 2 SUFENTANIL 0,04 2,2 0,1 à 0,2 A Langlade MAPAR 96 – P Zetlaoui SFAR 97

Une dose de charge?... Anticipation en peropératoire? Nécessité de calmer vite et fort (atteindre le seuil) Douleur importante Dose moyenne nécessaire en APO : 0,15 mg Kg-1 pour EVA ≥ 60 Aubrun F. AFAR 2002, Anesthesiology 2003 Anticipation en peropératoire? Dès l’apparition de la douleur en SSPI?

(seuil inférieur des bases pharmacologiques CME) Quelle dose de charge? 0,1 mg Kg-1 (seuil inférieur des bases pharmacologiques CME) ± Titrations 2 à 3 mg

Et le Nubain® ?

Puissance respective des antalgiques 3 Puissance respective des antalgiques 2 Associations Paracétamol + codéine + dextro propoxyphène Morphiniques Agonistes Anesthésiques locaux 1 Tramadol Nefopan Nalbuphine Buprénorphine Paracétamol AINS

Morphiniques : Relation Dose/Effet analgésique Fentanyl Sufentanil Morphine Morphine 10 mg Nalbuphine 20 mg Buprénorphine 0,3 mg = 1 ampoule Effet plateau des Ago-antagonistes ou Agonistes partiels Codéine Dpx Tramadol Dose d ’opiacé

Nubain®/Morphine® 20 mg de nalbuphine (1 amp) = Dose équi-analgésique? 20 mg de nalbuphine (1 amp) = 10 mg de morphine (1 amp) Quelle dose de Nubain® faites-vous en IV ou sous cutané? le titrez-vous?

Et les sujets âgés? « Age is not analgesic » S.W. Harkins

La douleur du sujet âgé  des seuils de perception de la douleur de 20% Gibson SJ et al. Pain Reviews 1995, 2: 111-137 Baisse de l’activité des nocicepteurs Aδ et C ? ChaKour MC et al. Pain 1996,64 : 143-152 Evaluation difficile ( fonctions sensitives ou cognitives) échelles comportementales Agitation et confusion : reflets de douleur? Une des premières causes de syndrome confusionnel postop Adam F, Bonnet F. JEPU 2000

Age et pharmacologie Index thérapeutique   DC (HTA, Mie coronarienne, valvulopathie)  flux sanguin rénal et clearance créatinine  métabolites actifs de la morphine : M3-6 glucuronides (8 à 40 fois plus actifs que Morphine)  flux hépatique ( ½ vie AL)  Masse grasse/Masse maigre ( muscles)  volume distribution liposolubles (fentanyl, sufentanil)  liaison aux protéines  formes libres

Titration morphinique postop : évolution de la douleur en fonction des âges 100 Jeunes NS Agés 80 60 EVA (mm) 40 20 1 2 3 4 5 Bolus (n) Comparaison de l ’évolution de la douleur (EVA) chez des patients jeunes et âgés (>70 ans) : aucune différence significative Aubrun et al., Anesthesiology 2002

Titration morphinique postop : dose et effets secondaires en fonction des âges Jeunes Agés 3 4 5 1 2 80 20 100 40 60 EVA (mm) * Fin NS Bolus (n) Comparaison du pourcentage de patients soulagés (EVA<3) chez des patients jeunes et âgés (>70 ans) : aucune différence significative Jeune : 0,15 ± 0,10 mg Kg-1 âgé : 0,14 ± 0,09 mg Kg -1 Effets secondaires : 13 vs 14% Aubrun et al., Anesthesiology 2002

Risque d'accumulation chez les personnes âgées métabolites actifs de la morphine diminution du débit cardiaque, réduction de l'extraction hépatique et de l'élimination rénale —> besoins d'entretien réduits de 40% 0,11 ± 0,11 mg Kg-1 versus 0,18 ± 0,18 mg Kg-1 en postopératoire de PTH (p<0,001) Aubrun F. et al. Anesthesiology 2003

Morphine et personne âgée : CAT Pratique Titrer prudemment la morphine : recherche de la dose initiale utile Adapter l’entretien en fonction des besoins, penser aux risques d’accumulation : espacer les réinjections ou/et diminuer les doses de 24h : Besoins à 70 ans = 32 à 38% des besoins à 20 ans Macintyre PE et al. Pain 1996, 64: 357-364 Besoin de morphine (mg) des 24 premières heures post-op = 100 - âge Macintyre PE et al. Acute Pain. Arnold 2003 Attention aux associations sédatives Oxygéner de principe si terrain respiratoire Prévenir les effets secondaires (NV, Rétention d’urine, constipation, prurit) PCA (possible pour 1 patient/2) Levand-Homme P et al. Drug Aging 1998, 13: 9-16 Pas plus de confusion mentale avec Morphine parentérale que avec PCA Keita H et al. Br J Anaesth 2003, 90 : 53-57 ou avec péridurale Williams-Russo P et al. Am Geriatr Soc 1992, 40 : 759-767

Quand commencer les réinjections?

Titration morphinique postop : quand réinjecter? Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 Groupe 1 Bolus/10 min Limite à 5 bolus Groupe 3 Bolus/5min pas de limite 100 *# # 80 *# *# # Patients soulagés (%) 60 Groupe 2 Bolus/5 min Limite à 5 bolus Groupe 4 Bolus/5 min Pas de limite Relais sous-cutané après 2 h 40 20 Fin de titration Fin de SSPI Pourcentage de patients soulagés (EVA < 3) selon la technique de titration SSPI : salle de surveillance post-interventionnelle Aubrun et al., Eur J Anaesthesiol 2001

Relais morphinique après la première injection Poids < 60 Kg Poids ≥ 60 Kg EVA ≤ 30 0 0 30 < EVA < 60 5 7,5 EVA ≥ 60 7,5 10 Sous cutané! à partir de quand? 2 heures à quel intervalle? 4 heures ou plus chez les sujets âgés Aubrun F. et al. Br J Anaesth 2003

AINS et personne âgée Anti PGE algogènes Métabolisme hépatique Risque UGD  PG rénales   D Rénal, risque  si hypovolémie Épargne morphinique, même chez personne âgée Laitinen J et al. Anesthesioloy 1992, 6 : 194-198 AINS à ½ vie courte (kétoprophène, Ketorolac), durée brève,  doses de 30 à 50%

Paracétamol et personne âgée Anti Prostaglandine Métabolisme non réduit avec l’âge Posologie identique au jeune Anticipation = injection peropératoire Réduit la consommation morphinique de 40% Delbos A et al. J Pain Symptom Manage 1995, 10: 279-286 Peduto VA et al. Acta Anaesth Scand 1998, 42 : 293-298

Nefopam et personne âgée Action systèmes dopaminergique et sérotoninergique Non dépresseur respiratoire Métabolisme hépatique cytochrome P 450 Métabolisme non modifié par IH ou IR Perfusion lente 20 mg ≥ 30 min

Tramadol et personne âgée Opioïde centra monoaminergique agissant par inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Métabolite plus actif sur les récepteurs opiacés que la drogue mère Doubler l’intervalle entre deux prises si > 75 ans Moins de constipation que les autres opioïdes chez personne âgée Adam F, Bonnet F. JEPU 2000 : 283-291

ALR et personne âgée Peu de risques dangereux d’accumulation postopératoire car faibles concentrations Blocs périphériques analgésiques bien adaptés en chirurgie orthopédique ALR péridurale ou Bloc périphérique mieux que PCA morphine dans arthroplastie totale du genou meilleure analgésie déambulation plus rapide, Meilleure flexion du genou Singelyn F et al. Anesth Analg 1998 ul, 87 (1) : 88-92 ALR par cathéter périnerveux périphérique plus antalgique et mobilisation plus rapide dans chirurgie lourde du genou que analgésie morphinique Capdevila X et al Anesthesiology 1999, 91 : 8-15 Cathéters périnerveux périphériques mieux que épidurale, mais gestion des cathéters parfois difficile dans troubles cognitifs Morbidité  dans fracture du col du fémur si AG + analgésie ALR Enquête ESCORTE France 2003

Bénéfice antalgique chez la personne âgée 30% des Anesthésies chez 75 à 84 ans pour pathologies graves douloureuses Adam F, Bonnet F. JEPU 2000 : 283-291 Douleur = stress et agression postopératoire  Douleur = dépression, altération de fonctions supérieures, escarre, AVC, infection, rétention d’urines etc… = prolongation de l’hospitalisation et retard du retour à l’autonomie Confusion postopératoire = EVA Lynch EP et al. Anesth Analg 1998, 86 : 781-785 Analgésie =  Complications cardiaques et respiratoires Yeager MP et al. Anesthesiology 1992, 6 : 342-353 Analgésie efficace = facteur de réhabilitation précoce, encore plus chez la personne âgée Analgésie postopératoire X Capdevila MASSON Paris 2004