SYSTEME NERVEUX AUTONOME G. PERRET, P. NICOLAS, B. UZZAN PCEM2

SYSTEME NERVEUX AUTONOME (S.N.A.) ROLE Régulation des fonctions végétatives ORGANISATION 2 systèmes Orthosympathique (OS) : catabolique, libérateur d’énergie, aide à l’action de veille Parasympathique ou vague (P.S.) : anabolique, réparateur, mise en réserve de l’énergie, sommeil.  

Conséquences d'une stimulation sympathique

Conséquences d'une activation parasympathique

VOIES DE TRANSDUCTION ACTIVEES PAR LES NEUROMEDIATEURS DU SNA

SYSTEME ADENYLCYCLASE VIP D1 b M a 2 D2 G G s i (+) (-) ATP PDE cAMP 5’ AMP PK-A Prot (ser) R C R - cAMP P-Prot D EFFET

EFFETS CELLULAIRES DES MEDICAMENTS DU SNV ET SECONDS MESSAGERS (1)  MUSCLE LISSE - Contraction :  Ca++i,  cAMP,  gK+ - Relaxation :  Ca++i,  cAMP,  gK+   CARDIOCYTE - Contraction :  Ca++i,  cAMP - Relaxation :  Ca++i,  cAMP - Accélération de la conduction :  cAMP,  gK+ (raccourcissement de la durée du potentiel d'action) - Hyperexcitabilité par dépolarisation :  cAMP,  gK+ HÉPATOCYTE  glycogénolyse :  Ca++i

EFFETS CELLULAIRES DES MEDICAMENTS DU SNV ET SECONDS MESSAGERS (2) ADIPOCYTE  lipolyse :  cAMP   CELLULES ÉPITHÉLIALES SÉCRÉTRICES  sécrétion :  Ca++i NEURONES - Soma : hyperpolarisation  cAMP,  gK+ - Terminaisons :  neurosécrétion :  Ca++i,  cAMP FIBROBLASTES - Différentiation :  cAMP - Prolifération :  Ca++i,  DAG THROMBOCYTES - Agrégation :  Ca++i,  cAMP

RECEPTEURS AUX CATECHOLAMINES La transmission inter-synaptique de l’influx nerveux par un neuromédiateur suppose bien évidemment une structure réceptrice pour lui sur la membrane post-synaptique. Dans cette conception, le neuromédiateur est libéré par la fibre pré-synaptique dans l’espace inter-synaptique et il gagne par diffusion simple la membrane post-synaptique où il se fixe sur un récepteur, ce qui a pour effet de stimuler la structure post-synaptique qui peut être une autre fibre nerveuse ou tout autre cellule excitable musculaire ou glandulaire. L’existence d’effets post-synaptiques opposés constatée à l’occasion de la libération pré-synaptique du même neuromédiateur, la noradrénaline, a conduit Ahlquist à postuler l’existence de plusieurs types de récepteurs, principalement a et b, pour ce neuromédiateur. Une structure effectrice post-synaptique peut donc avoir plusieurs types de récepteurs pour le même neuromédiateur. Si la stimulation de ces récepteurs aboutit à des effets contraires, l’effet global sera, bien entendu, dépendant de la proportion des différents types de récepteurs sur l’effecteur. Ainsi suivant que la proportion de récepteur a ou b est plus ou moins importante, on saura si l’effet a ou l’effet b l’emporte. Si l’on bloque un des deux types de récepteur on démasquera l’effet opposé.

NB : Protéines G de couplage :. Gq/11. :. IP3/DG. Gs. :. ­cAMP. Gi/o : NB : Protéines G de couplage : Gq/11 : IP3/DG Gs : ­cAMP Gi/o : ¯cAMP, ­gK+, ¯gCa

LIGANDS DES RECEPTEURS DES NEUROMEDIATEURS DU S.N.A.

SYNAPSE NEURO-NEURONALE SCHEMA GENERAL

Ensuite est apparue la notion de récepteurs pré-synaptiques Ensuite est apparue la notion de récepteurs pré-synaptiques. Il s’agit de structures qui régulent la libération du neuromédiateur par des mécanismes de rétrocontrôles négatifs ou positifs. On a mis en évidence des récepteurs pré-synaptiques de type a2 dont la stimulation par la noradrénaline aboutit à une diminution de sa libération. Il s’agit donc d’une boucle de rétrocontrôle négatif. Par analogie on postule des récepteurs de type b dont la stimulation aboutirait à l’effet inverse. On comprend que le blocage des récepteurs a pré-synaptiques aboutit à une augmentation de la libération de noradrénaline et donc à une stimulation post-synaptique. Inversement, un blocage des récepteurs b pré-synaptiques entraînerait une diminution de la libération de noradrénaline. Il existe actuellement des molécules spécifiques des récepteurs a pré-synaptiques. Les récepteurs a pré-synaptiques ont les caractéristiques pharmacologiques (déterminés par la spécificité des ligands) de récepteurs a2. Les récepteurs a2 sont donc localisés au niveau, soit pré-synaptique, soit post-synaptique. Les récepteurs a1 sont uniquement post-synaptiques.

LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (1) En fonction de la localisation par rapport à la synapse

LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (2) En fonction du type de synapse SYNAPSES AXO-DENTRITIQUES : 1 ET 2 SYNAPSES AXO-SOMATIQUES : 4 SYNAPSES AXO-AXONALES : 5 SYNAPSES SOMATODENDRITIQUES : 3

LES DIFFERENTS TYPES DE RECEPTEURS NEURONAUX (3) En fonction de l’origine neuronale du neuromédiateur (A ou B) AUTORECEPTEURS : 3 ET 2 HETERORECEPTEURS : 1, 4 ET 5

AUTORECEPTEURS PRESYNAPTIQUES

SYNAPSES NEURO EFFECTRICES RECEPTEURS PRESYNAPTIQUES M2 a 2 N (-) (+) Ach ß2 NA EFFECTEUR (muscle lisse, glande, coeur, etc...) M3 1 ß1

REGULATION DE LA REACTIVITE TISSULAIRE AUX NEUROMEDIATEURS DU SNA O S AdC PLC (+) (-) a 2 1 M 1,3 M 2,4 ß P S

ECN : Module 11 N° 240 LES GLAUCOMES

III VISION DE LOIN Activité P.S. nulle mydriase - distance focale ECN : Module 11 N° 240 VISION DE LOIN III mydriase - distance focale - Punctum proximum éloigné - zonula (ligament suspenseur) tendue - muscle ciliaire relaché iridoconstricteur Activité P.S. nulle cristallin plan Activité O.S maximale : - muscle iridodilatateur contracté (passive)

III VISION DE PRES Ach Activité P.S. maximale - zonula relâchée ECN : Module 11 N° 240 VISION DE PRES III - distance focale - Punctum proximum rapproché - zonula relâchée Ach -muscle ciliaire contracté myosis - n dioptries cristallin bombé - muscle iridoconstricteur - Activité O.S. nulle - muscle iridodilatateur relaché Activité P.S. maximale (actif)

V.C. : vasoconstriction V.D. : vasodilatation

GLANDES SUDORIPARES *INNERVATION . anatomiquement : O.S.   *INNERVATION . anatomiquement : O.S. . Neurochimiquement : NAd ou Ach. Localisation sécrétion Médiateur Axillogénitale apocrine NA : a  Planto-palmaire eccrine NA : a  Tronc, membres eccrine Ach : M 

. MEDULLO - SURRENALE Fibre pré-ganglionnaire O.S Ach équivalent de synapse ganglionnaire glande : équivalent d'une fibre post- ganglionnaire O.S Adrénaline Effet ß > Effet a Fibre pré-ganglionnaire O.S

Hépatocyte Ad (+) Adipocyte TG Sang AGL glycogène (-) Muscle squelettique Glycogène G1P G6P Pase Krebs (+) a 1 Ad Sang TG AGL ß1 glycogène lactate pyr (-) glucose 3 2

POINTS D'IMPACT SUR LE SCHEMA D'ORGANISATION DU S.N.A. EFFECTEUR EFFET CENTRES MOËLLE Neurone GANGLION Neurone SYNAPSE pré-ganglionnaire post-ganglionnaire EFFECTRICE

NOMENCLATURE EN FONCTION DE LEUR MÉCANISME D’ACTION MEDICAMENTS DU SNA   NOMENCLATURE EN FONCTION DE LEUR MÉCANISME D’ACTION DIRECTS . Agissent directement sur les récepteurs post synaptiques. INDIRECTS . Agissent en modulant la libération ou la concentration intersynaptique du neuro-médiateur endogène

POINTS D'IMPACT PHARMACOLOGIQUES SUR LA TRANSMISSION DE L'INFLUX Tyr DOPA CO2 DA NAd a Met DOPA Met NA M A O (-) IMAO Reserpine CATAB Amphétamine Ephédrine Tyramine NA Cocaïne ATC 2 Ca++ Guanéthidine yohimbine ( 2-) clonidine ( 2+) COMT catabolites méthylés (+) cAMP ATP PDE Méthyl xanthines 5'AMP methyl Dopa AdC ß 1 Gs Gq PLC PKC Gi IP3 DAG (chasse N/A DA et SHT de leurs granules de stockage) (chasse N/A de ses granules de stockage) POINTS D'IMPACT PHARMACOLOGIQUES SUR LA TRANSMISSION DE L'INFLUX NERVEUX AU NIVEAU D'UNE SYNAPSE SYMPATHIQUE

BETA - STIMULANTS ß1+ * INDICATIONS : cardiotoniques d’urgence * DANGER : effet bathmotrope Þ troubles du rythme ventriculaires mortels * MOLECULE TYPE : Dobutamine (Dobutrex*)   ß2+ * INDICATIONS : 1) traitement de l’asthme (crise et traitement de fond) crise : effet bronchodilatateur 2) traitement des menaces d’accouchements prématurés (effet tocolytique) * MOLECULE TYPE : salbutamol (ventoline*) (salbumol*) * EFFETS INDESIRABLES . Tachycardie : la spécificité ß2 n’est jamais totale (ß2+/ß1+ ≤ 10) . Tremblements musculaires : ß2 . Hypokaliémie : ß2 (origine musculaire) ß1+ + ß2+ - Isoprénaline (Isuprel*) - Médicament d’urgence des états de choc cardiogéniques. ECN : Module 11 N° 185 ECN : Module 8 N° 115 Module 11 N° 226 ECN : Module 2 N° 17 ECN : Module 11 N° 185

ECN : Module 9 N° 130 BETA-BLOQUANTS

ELEMENTS DE CLASSIFICATION ECN : Module 9 N° 130 BETA - BLOQUANTS (2) ELEMENTS DE CLASSIFICATION   (1) ß1 (-) : Cardiosélectifs ß1(-) + ß2 (-) : non cardiosélectifs PAS DE CARDIOSELECTIVITE ABSOLUE   (ß1 / ß2 < 10) (2) Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) = agonisme partiel Effet sur rythme cardiaque : - Sans ASI : bradycardie - Avec ASI : anti-tachycardie

ß- : MECANISMES DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES ECN : Module 9 N° 130 ß- : MECANISMES DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES (1) REDUCTION DU DEBIT CARDIAQUE (Dc) TA = Dc x RP avec Dc = VES x Nc TA = VES x Nc x RP   EFFET C- des ß- Þ baisse Dc Þ baisse TA (Si RP non modifiées) augmentation initiale de RP qui compense la baisse de Nc : peu de variation de TA en aigu. En chronique, baisse de TA due essentiellement à baisse de RP (qui s’ajoute à baisse de Nc) TA Nc RP (a+) Nc RP t

ß- : MECANISMES DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES (2) ECN : Module 9 N° 130 ß- : MECANISMES DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR : HYPOTHESES (2) (2) BAISSE DE RESISTANCES PERIPHERIQUES APRES ADMINISTRATION CHRONIQUE DEUX MECANISMES POSSIBLES : 2a : baisse de la sécrétion de rénine (effet ß1) → baisse AII et baisse tonus O.S. rein rb1 rénine AII rAII fibre O.S. N.ad   2b : blocage des récepteurs ß2 présynaptiques auto-stimulants : baisse tonus O.S. NA ß(-) rß2 (-) (+)

ECN : Module 9 N° 130 BETA BLOQUANTS

a1 STIMULANTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES . Mydriatiques (F.O.) . Décongestionnants des muqueuses ORL   MEDICAMENTS TYPES . Phényléphrine (néosynéphrine*) . Fénoxazoline (Aturgyl*) EFFETS INDESIRABLES ET CONTRE INDICATIONS . CI : GAF, HTA, angor . EI : insomnies

a2 BLOQUANTS Les a2- sont des sympathomimétiques indirects   INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES - Hypotension orthostatique : a2 R veineux (action présynaptique) - Prévention des thromboses artérielles : effet antiagrégant plaquettaire (blocage des récepteurs périphériques des catécholamines circulantes) MÉDICAMENTS TYPES - Yohimbine - Nicergoline (Sermion*) (a2-, a1-) - Miansérine : SNC antidépresseur (Athymil*) EFFETS INDÉSIRABLES - Tachycardie ( de l'activité O.S. cardiaque)

a1 BLOQUANTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES ECN : Module 9 N° 130 a1 BLOQUANTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES . Insuffisance cardiaque :  du travail cardiaque par vasodilatation artériolaire ( post charge) et veineuse ( précharge) . HTA :  résistance artériolaire . Phénomène de Raynaud . Adénome prostatique : levée de l’obstacle fonctionnel   MOLECULE TYPE : Prazosine (Minipress*) EFFETS INDESIRABLES . Hypotension orthostatique majeure (escalade posologique progressive) . Rétention sodée (VD rénale) : faible . Somnolence (si passent BHE)

a2 STIMULANTS LES a2+ SONT DES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS ECN : Module 9 N° 130 a2 STIMULANTS LES a2+ SONT DES SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS INDICATIONS THERAPEUTIQUES Double action sur les SNA : 1) sur les fibres périphériques . HTA :  Libération NA fibres O.S. 2) sur les centres vasomoteurs . Inhibition des centres bulbaires et mésencé- phaliques (locus coeruleus) vasopresseur EFFETS INDESIRABLES . Somnolence (inhibition centres vigilance) MOLECULE TYPE : clonidine (Catapressan*)

ALCALOÏDES DE L’ERGOT DE SEIGLE STRUCTURE    Dérivés de l’acide lysergique ORIGINE BOTANIQUE : champignon, ascomycète, parasite des épis de seigle (claviceps purpurea) CO2H N Noyau ergoline N

ALCALOIDES DE L’ERGOT DE SEIGLE (2)

DHE : a1 + agoniste partiel ECN : Module 11 N° 188 DHE : a1 + agoniste partiel Contraction vaisseaux extra-cérébraux NA seule (1+ plein) NA + DHE Log [NA] L’effet vasculaire de la DHE, (a agoniste partiel) dépend de l’état de contraction du vaisseau - peu contracté (NA basse) : DHE = VC - très contracté (NA haute) : DHE = VD   Intérêt thérapeutique : prévient les crises migraineuses (égalise les variations de l’état de contraction des artères crâniennes).

PARASYMPATHOMIMETIQUES  DIRECTS Agonistes des récepteurs M ou N  INDICATIONS THERAPEUTIQUES : - Myotiques (GAF = glaucome aigu à angle fermé) - Reflux gastro-œsophagien : fermeture du sphincter inférieur de l’œsophage (le seul sphincter digestif qui se contracte sous l'effet d'un cholinergique). INDIRECTS Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase INDICATIONS THERAPEUTIQUES : - Myotiques (GAF) (M) - Hyposialie (M) - Myasthénies (N)   EFFETS INDESIRABLES Bradycardie ; hypersécrétion gastrique et salivaire Diarrhée ; incontinence urinaire , Sudation (tronc, mb) , Paralysie musculaire (N) TOXICOLOGIE - Champignons (Muscariniques : Amanite tue mouche: amanita muscaria) - Insecticides (Anticholinestérasiques) - Gaz de combat (Anticholinestérasiques)

PARASYMPATHOLYTIQUES (2) INDICATIONS THERAPEUTIQUES    Bradycardie sinusale Contractions coliques (colopathie)  Inhibition des réflexes vagaux en anesthésie (intubation) Incontinence urinaire de la femme âgée : inhibition de la relaxation des muscles du sphincter vésical lisse (actuellement peu efficace : M3- + M2-)

PARASYMPATHOLYTIQUES INTERET THERAPEUTIQUE EFFECTEUR   Ach (-) Ach IP3 / DG M3- : PS- M2- : PS+ indirect M2 INTERET THERAPEUTIQUE INTERET THERAPEUTIQUE M3

EFFETS INDESIRABLES DES PS- SNA :  COEUR : Tachycardie  TUBE DIGESTIF : Constipation, RGO  VESSIE : Rétention urinaire : CI = adénome prostatique  OEIL : Mydriase : CI = GAF  Cycloplégie   SNC : Désorientation temporo-spatiale Amnésie Hyperexcitabilité neuromusculaire Hyperthermie Syndrome pseudo-cérébelleux Hallucinations

MEDICAMENTS AYANT DES PROPRIETES PARASYMPATHOLYTIQUES “CACHEES”  SOURCES D’EFFETS INDESIRABLES    ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES (Imipramine, amitriptyline)  PHENOTHIAZINES - Antihistaminiques (Phenergan*) - Neuroleptiques (Largactil*) - Antiparkinsoniens (Artane*)  DISOPYRAMIDE (Rythmodan*)

DOPAMINOMIMETIQUES MEDICAMENTS TYPES INDICATIONS . Analeptiques cardiovasculaires (inotrope positif, vasodilatateurs rénaux) . Vasodilatateurs anti-ischémiants (muscles, cerveau)    MEDICAMENTS TYPES Dopamine (D1+ + D2+) (a1+ à forte dose) Piribédil (Trivastal) (D2+) : vasodilatation du lit vasculaire fémoral (traitement d’appoint de la claudication intermittente des artériopathies des membres inférieurs)   EFFETS INDESIRABLES Troubles du rythme ventriculaires (D1+) Vomissements (D2+)

DOPAMINOLYTIQUES PERIPHERIQUES D2- INDICATIONS 1 - TROUBLES DE LA MOTRICITE DIGESTIVE (PROKINETIQUES)  Effet présynaptique : parasympathomimétiques indirects Ach DA K+ (-) D2(-) D2 Muscle lisse digestif RGO (le SIO est le seul sphincter qui se contracte sous l’effet de l’acétylcholine) Colopathies

DOPAMINOLYTIQUES PERIPHERIQUES D2- (2)  2 - ANTIVOMITIFS Inhibition récepteurs tronc cérébral (Area postrema) situés hors de la BHE   MEDICAMENTS TYPES . Métoclopramide (Primpéran*) : passe BHE . Dompéridone (Motilium*) ne passe pas BHE EFFETS INDESIRABLES Diarrhées Gynécomasties, troubles des règles (effets hypophysaire : hyper PRL) Effets neurologiques (si passe BHE) : voir à neuroleptiques.