Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIH classification OMS promotion 8 session 1 médecins juin 2013

objectifs connaître la diversité virologique du VIH et son implication pratique connaître les éléments utiles du cycle viral connaître la relation CD4 et CV dans l’évolution de la maladie connaître la classification OMS et son implication dans la pratique

Virologie virus à ARN

Deux types HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest

HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) SIVcol Au moins 40 especes infectes Seulement chez les primates africains Chaque espèce est infecté avec un SIV spécifique «  species-specific SIV » Code de 3 lettres pour l’espèce Ex. SIVcpz in chimpanzee SIVgor in gorilla ….. Non-pathogène dans l’hôte naturel? SIVden SIVbkm SIVsyk SIVtal SIVdeb SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet SIVery Tantalus Grivet SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O SIV lho/sun/mnd-1 HIV-1/ M HIV-1/ N SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2

Transmission inter-espèce du singe à l’homme Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

Characteristiques de l‘évolution du virus HIV Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution par genome par cycle Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle double infection: recombinants gag pol env recombination A B C A B C A B C A B C gag pol env

Characteristiques de l‘évolution du virus HIV HIV chez le patient: multiple quasi-espèces F.McCutchan Transmission singe-homme quasi-espèces chez l’homme Transmission de different quasi-espèces Effect foundateurs, evolution

Classification du HIV-1 : suivre l’evolution de l’épidémie 0.1 F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. GROUP N SIVcpz-GAB1 GROUP O SIVcpz-ANT GROUP M F A B/D • 4 groupes (transmission inter-espèces) GROUP M 9 Subtypes sub-subtypes Inter-subtype Recombinants Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)

Nouveau groupe du VIH-1 !!! VIH-1 groupe P 2 Aout 2009 10

CRF: Circulating Recombinant Forms Meme structure recombinant identifié chez au moins 4 patients jouant un role dans l’epidemie >40 CRFS:

prevalence globale et distribution des différents soustypes/CRFs (Hemelaar et al, AIDS 2006) Subtype C 50% Subtype A 12% Subtype B 10% Subtype G 6% CRF01-AE 5% CRF02-AG 5% Other CRFS 18% Subtypes F+H+J+K 0.94% 0.1 F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. GROUP N SIVcpz-GAB1 GROUP O SIVcpz-ANT GROUP M F A B/D

Global distibution of HIV-1 M variants CRF03-AB A, B, C, F1 B, G B CRF07-BC CRF08-BC CRF14_BG B, C CRF09-CPX CRF06-cpx C, B, A CRF01-AE, B CRF02-AG A, D, C CRF01_AE O, N A,C,D,F, G,H,J,K B, F1 CRF11-cpx CRF10-CD CRF05-DF CRF12_BF C, B B

Distribution geographique des soustypes/CRF dynamique et évolutive

Pourquoi étudier l ’évolution de la diversité génétique du HIV? Differences de pathogenicité, transmissibilité resistance aux ARVs ? Implications pour developpement d’un vaccin? Efficacité des tests diagnostques Serologie Moleculaire Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements

physiopathologie

Système immunitaire normal Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … 2 mécanismes principaux/complémentaires Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3 Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Interaction VIH-CD4 CD4 VIH VIH VIH VIH VIH Interaction co-récepteur gp41 Ancrage gp120 VIH CD4 Attachement CXCR4 CCR5 CD4 gp41 CD4 Fusion Complète VIH Interaction HR1-HR2

Infection VIH : fusion membranaire

Infection latente versus active

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

Etapes initiales de l’infection VIH

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Infection chronique Stabilisation charge virale Niveaux relatifs 100,000 30,000 After the initial peak of viremia during acute infection, the plasma viral load decreases strongly. Then it stabilises at an equilibrium and this level is referred to as the viral set point. 1000 Mois Primo-infection symptomatique

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme <10 % >10-15 ans CD4 normaux, stables

Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la maladie Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH

Histoire naturelle

Histoire naturelle de l’infection

Histoire naturelle du VIH Temps en années Infection CD4 1000 800 600 400 200 + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Symptomes constitutionnels

Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4

Pathogène opportuniste Agent pathogène Hôte Statut immunitaire de l’hôte Maladie

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

29.4% 8.8%

Déclin des événements SIDA sous HAART (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 Incidence pour 100 PA 20 15 10 T 33 5 -6 -6 HAART 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA

Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH HAART restaure l’immunité

Classification OMS

Intérêts d’une classification Prise en charge Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

Classification OMS selon manifestations cliniques EXERCICE

Exercice: classification OMS

Effet du HAART sur les manifestations cliniques