Physiologie de la Sécrétion Acide Gastrique André BADO bado@bichat.inserm.fr E-02 Physiologie digestive Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon (CRB3) INSERM U773, Paris

Histo-anatomie de l’estomac

Sécrétion acide est un processus régulé Juin 1822 Alexis St Martin survit mais avec fistule gastrique ( Dr Beaumont Williams) Sécrétion acide est un processus discontinu. Emotions, stress, SNC, SNE, hormones etc…

Sécrétion Acide Gastrique: Initiation centrale

Sécrétion Acide Gastrique Golgi en 1893 postule: La sécrétion acide gastrique provient des canalicules des cellules pariétales Claude Bernard postule l’existence d’un précurseur de la production d’acide avec l’eau comme précurseur potentiel de la production de H+, OH- Elle est initialement très concentrée : 1/1.000.000 H+ Mécanisme capable de fournir cette énergie: ATPase stimulée par l’ion K+ dans les µsomes de muqueuse de porc ATPase transporte le K+ comme contre-ion H+ ATPase H+/K+ ATPase appartient à une famille des ATPases de type P (Na+/K+; Ca++)

Sécrétion est initialement très concentrée : 1/1.000.000 H+

ATPase H+,K+ gastrique ou pompe à protons Découverte en 1973 d’une ATPase stimulée par K+ dans µsomes de muqueuse gastrique ATPase caractéristique de la cellule pariétale pouvant transporter H+ en utilisant K+ contre-ion Famille des P-ATPases dont le fonctionnement repose sur un mécanisme de phosphorylation deux sous-unités associées: Gene  localisé sur chr 19 Gene  localisé chr 13

ATPase H+,K+ sur la membrane gastrique Lumière gastriqu IPP ATP Cytosol de la Cellule pariétale

Stimulation of Gastric Acid Secretion Figure 1-8. Stimulation of acid secretion. The H,K,ATPase is the enzyme responsible for elaboration of hydrochloric acid. It is a member of the P-type ATPase ion-motive ATPase family. It exchanges H for K, the K being supplied to the luminal surface of the pump as a function of activation of the parietal cell. Phosphorylation of the pump is part of the enzyme cycle, with luminal K stimulating the dephosphorylation of the protein. The gastric-acid pump is present in smooth-surfaced tubules (tubulovesicles) in the resting cell, whereas it is present in microvilli lining the secretory canaliculus in the acid-secreting cell. When isolated from resting cells, the pump membrane does not conduct KCl. When isolated from stimulated cells, a KCl transport pathway is present. Stimulation of the parietal cell alters morphology and activates a KCl transport pathway in the pump membrane. All stimuli therefore converge in terms of activation of the acid pump, the final step of acid secretion. This figure shows a model for stimulation of the parietal cell. Ach-acetylcholine; cAMP­cyclic AMP.

Cellule Pariétale en cours de sécrétion

Canalicule sécrétoire

Cellule Pariétale en cours de sécrétion

Stimulation of Gastric Acid Secretion Figure 1-8. Stimulation of acid secretion. The H,K,ATPase is the enzyme responsible for elaboration of hydrochloric acid. It is a member of the P-type ATPase ion-motive ATPase family. It exchanges H for K, the K being supplied to the luminal surface of the pump as a function of activation of the parietal cell. Phosphorylation of the pump is part of the enzyme cycle, with luminal K stimulating the dephosphorylation of the protein. The gastric-acid pump is present in smooth-surfaced tubules (tubulovesicles) in the resting cell, whereas it is present in microvilli lining the secretory canaliculus in the acid-secreting cell. When isolated from resting cells, the pump membrane does not conduct KCl. When isolated from stimulated cells, a KCl transport pathway is present. Stimulation of the parietal cell alters morphology and activates a KCl transport pathway in the pump membrane. All stimuli therefore converge in terms of activation of the acid pump, the final step of acid secretion. This figure shows a model for stimulation of the parietal cell. Ach-acetylcholine; cAMP­cyclic AMP.

Endoscopic photograph of an NSAID-induced gastric ulcer - 1 Figure 7-32. Endoscopic photograph of an NSAID-induced gastric ulcer. NSAID–nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Sécrétion est initialement très concentrée : 1/1.000.000 H+

Stratégie d’inhibition de l’acidité Prix Nobel 1974

Activation de l’OMEPRAZOLE Sufenamide Benzimidazole Benzimidazole-H+ Cystéines de l’ATPase H C N S O

Distribution tissulaire de l’OMEPRAZOLE 1 mm 16 h (B.Wallmark)

Adhérence

Rôle de l’îlot cag et de la protéine CagA H. pylori CagA réarrangements du cytosquelette Système de sécrétion type IV CagAP ? Polymérisation de l’actine Récemment on a pu confirmer que l’îlot cag code 1) Un système de sécrétion de type IV 2) Le système de type IV injecte la protéine CagA dans les cellules épithéliales gastriques 3) CagA est phosphorylée par une kinase cellulaire inconnue 4) La protéine CagA phosphorylée entraîne la phosphorylation/déphosphorylation des protéines cellulaires 5) Il suivent la polymérisation de l’actine et des réarrangements du cytosquelette (formation des piédestaux) 6) Le système IV injecte probablement une molécule de nature inconnue (?) qui induit la sécrétion d’interleukine 8 entraînant l’inflammation de la muqueuse gastrique Induction IL-8 Protéines cellulairesP noyau Cellule épithéliale gastrique (d’après Covacci et Rappuoli, 2000)

Helicobacter Pylori et Muqueuse Antrale Humaine

Barry J. Marshall et J. Robin Warren Prix Nobel de Médecine 2005 Barry J. Marshall et J. Robin Warren

Physiologie de la Sécrétion Acide Gastrique André BADO bado@bichat.inserm.fr E-02 Physiologie digestive Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon (CRB3) INSERM U773, Paris

Cholécystokinine et Sécrétine : deux hormones clés de la digestion Figure 2-8. Cholecystokinin (CCK) and secretin are of major importance in the regulation of digestive function. Secretin released into the blood binds to secretin receptors on pancreatic ducts and stimulates bicarbonate (HCO3) secretion. Secreted bicarbonate neutralizes gastric acid, and intraluminal pH increases from 1 to 2 in the duodenal bulb to 6 to 7 in the distal duodenum. Release of CCK causes gallbladder contraction directly and through activation of vagal efferents, and stimulates pancreatic enzyme secretion by binding to CCK receptors on pancreatic nerves and acini [11]. The arriving gastric chyme is thus bathed in gallbladder bile with a high bile-acid concentration, and pancreatic secretion with a high bicarbonate concentration and more than 20 different lytic enzymes. Therefore, the actions of CCK and secretin generate optimal conditions for continued macronutrient digestion in the proximal small intestine. AA­amino acids; BA­bile acids; ENZ­enzymes; FA­fatty acids. References: [11]. Pandol SJ, Pancreatic physiology. In Gastrointestinal Disease. Edited by Sleisenger MH, Fordtran JS. Philadelphia: WB Saunders; 1993 1585-1600