thermorégulation (PCEM2) 1 FIEVRE (H1) Supposé connu: neurobiologie (PCEM1 & 2) thermorégulation (PCEM2) Cooper K.E. Fever and antipyresis, Cambridge Univ. Press, 1vol 181 p., Cambridge, 1995

Hyperthermie? Fièvre? Nutriments O2 Metabolisme Evaporation Rayonnement Hyperthermie? Fièvre? Metabolisme 36°5 - 37°5 Niveau de température réglé à un niveau plus élevé que normalement Convection Conduction

FIEVRE Systèmes concernés: système nerveux (thermoreg. etc..) 2 FIEVRE Systèmes concernés: système nerveux (thermoreg. etc..) système sanguin (NFS, Fe, Zn..) système immunologique (Cytokines) Ubiquitaire mais pas universelle défense non spécifique de l'organisme

FIEVRE 37° Agents pyrogènes: origine & libération # Définition Evaporation Rayonnement Agent pyrogène 37° adrénaline dinitro- ortho- cresol Convection Conduction # Pyrogènes exogènes........ Tolérance? lipopolysaccharide bactérie (Gram - ) candida nucléotide (Poly I: Poly C) / Virus

FIEVRE # Pyrogènes endogènes 4 FIEVRE # Pyrogènes endogènes leucocytes + broyats de bactéries => pyrogènes broyats de leucocytes => RAS IL1a & b (interleukines) <= macrophages et monocytes cytokine TNF (production +++ lors des accès pallustres) interféron-a ; interféron-g (infections virales) MIP-1 Spécificité « d'hôte »? Spécificité « d’agresseur »  (voies d’activation parallèles)?

FIEVRE # Pyrogènes, sites d'action 5 FIEVRE # Pyrogènes, sites d'action inj. carotide => latence courte => cible = cerveau ? barrière hémoméningée ? site de fixation (transporteur?) dans l'hypothalamus post. = Organe Vasculaire de la Lame Terminale Transporteurs d’IL ..... Autres sites? organe subfornical (regul. hydr. / soif) éminence mediane (s.n. végétatif) area postrema (nausée) Lésion Marquage Blocage

FIEVRE # Pyrogènes, mode d'action Rappel PCEM1 6 FIEVRE # Pyrogènes, mode d'action inj. IL dans OVLT PGE (Intermédiaire obligatoire? ) antipyrétiques usuels 4-acetamidophenol indomethacine aspirine Site d'action de PGE = Hypothalamus antérieur Fièvre sans augmentation de PGE Blocage PGE dans OVLT non nécessairement antipyrogène PGE circulante cyclo- oxygénase Rappel PCEM1 Acide arachidonique ======> Endoperoxide ======> Prostaglandine E2 2nd messager PGE2 isomérase

FIEVRE # Pyrogènes, mode d'action 7 IL1 agit sur une cellule du syst. R. E.? agit sur un neurone? PGE hormone dans le LCR? médiateur diffusible? neurotransmetteur? Site de régulation de la température = hypothalamus antérieur, préoptique Rétroaction PGE => IL => PGE OVLT Hyp. Ant.

? FIEVRE (H2) OVLT PGE => Aspects neurobiologiques 8 HYPOTHALAMUS AGENTS PYROGENES HYPOTHALAMUS ANTERIEUR PGE => Aspects neurobiologiques ?

9 FIEVRE # Cible hypothalamique: inhibition des neurones sensibles au chaud point de consigne? Réponse? pyrogènes dans la circulation PGE intracérébrale (micro-injection: oui) (iontophorèse: non ) # Neurotransmetteurs concernés: PGE => action pré-synaptique IMAO => augmentent la réponse aux agents pyrogènes Neuroleptiques => frilosité ROLE DES MONOAMINES CEREBRALES 5HT ou NA (icv) => réponse pyrogène Pyrogènes icv => libération de NA, DA et 5HT dans HQ (microdialyse) °C N

FIEVRE OVLT PGE NA DA 5HT 10 HYPOTHALAMUS ANTERIEUR AGENTS PYROGENES Thermogenèse standard?

FIEVRE # Thermogénèse standard ou spécifique? 11 FIEVRE # Thermogénèse standard ou spécifique? # Seule situation où: l'écart entre température et point de consigne change aussi vite (normalement: inertie thermique du corps) => refroidissement expérimental de l'HQ # Effecteurs mis en jeu: tous les éléments producteurs et tous ceux ceux limitant la déperdition de chaleur (vasoconstriction/pâleur... frisson....comportement) # Manifestations neurobiologiques secondaires de la fièvre: = Hyperpression intracrânienne + HTA + HTV = Nausée, Asthénie et Anorexie / désagrément +++ = Hyperesthésie (PGE circulantes? Hyperthermie?) Hypothalamus

FIEVRE # Facteurs antagonistes possibles Barbituriques Anti- 12 FIEVRE # Facteurs antagonistes possibles Anti- pyrétiques Anti-Thermogenèse Thermolytique Barbituriques # Substances antipyrétiques exogènes: = Ecorce de saule, extrait de quinquina & phénacétine rappel => diminuent la production de PGE dans le cerveau => diminuent la réponse fébrile à l'injection icv de PGE

FIEVRE # Substances antipyrétiques endogènes: 13 FIEVRE # Substances antipyrétiques endogènes: = Nouveau né: "résistance" aux agents pyrogènes = Idem chez la mère autour de la naissance AGENT CIRCULANT ANTIPYRETIQUES: arginine vasopressine (AVP) AVP: = AVP produit lors des hémorragies (... saignée...) = Injection d'AVP dans le septum => action antipyrétique (effet dose) = Injection d'anticorps anti-AVP => effet pyrétique = Animaux « bas niveau AVP septal » très sensibles aux pyrétiques TONUS AVP SEPTAL ANTIPYRETIQUE Immunofluorescence: neurones hypothalamus -> septum Récepteurs V1

FIEVRE # Relation entre fièvre et convulsions (3% entre 5 et 7 ans) 16 FIEVRE # Relation entre fièvre et convulsions (3% entre 5 et 7 ans) # AVP épileptogène chez le rat # Kindling septal par l'AVP (voie neuronale septo-hippocampale) # Modifications structurelles de l’hippocampe lors ce crises fébriles => sclérose de l’hippocampe # Conduite à tenir TRAITER OU NON UNE FIEVRE POUR ELLE-MEME? A décider au cas par cas chez l’adulte. On traite les fièvres élevées en raison des désagréments qu’elles causent. On doit traiter les fièvres qui menacent la survie. On doit traiter tôt toute fièvre du petit enfant (cause et effets)

FIEVRE V1? OVLT PGE SEPTUM NA DA 5HT AVP -? 14 HYPOTHALAMUS ANTERIEUR AGENTS PYROGENES OVLT SEPTUM NA PGE DA 5HT HYPOTHALAMUS ANTERIEUR V1? Thermogenèse AVP -?

FIEVRE # Substances antipyrétiques endogènes, AVP (récepteurs): 15 FIEVRE # Substances antipyrétiques endogènes, AVP (récepteurs): = Récepteurs périphériques: V1 (vasopresseur), V2 (antidiurétique) = Récepteurs septaux = V1 (antagoniste V1 dans septum => fièvre) # AVP et médicaments antipyrétiques rappel: aspirine => diminue la réponse fébrile à la PGE = Effet annulé par des anticorps anti-AVP injection répétée de certains pyrogènes => tolérance à l’hyperthermie par augmentation de la synthèse d’AVP dans le septum = Effet potentialisé par l’indométhacine (les rats meurent d’hypothermie)