La circulation des lymphocytes

1673 : Description des Globules sanguins par Leeuwenhoek 1964 : Gowans et Knight 1983 : Gallatin, Weissman et Butcher

B o n M a w u d i ( N , ) B l o o d i s s u e S t m y L p h N a i v e r e T c l s B o n M a w S t m y L p h u d i ( N , ) P r e T N a i v e N a i v e L y m p h o c y t e s L y m p h o c y t e s A g p r e s e n t a t i o n M e m o r y M e m o r y L y m p h o c y t e s L y m p h o c y t e s B l o o d A f f e r e n t l y m p h a t i c i s s u e

Fig.2 : les différentes étapes conduisant au passage des lymphocytes du sang vers les tissus.

Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines (b2 and a4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

Adhesion Molecule Distribution Selectins L - selectin (CD62 ) All leukocytes (except effector and memory subgroups) E - selectin (CD62 ) Endothelial cells P - selectin (CD62 ) Endothelial cells, platelets

Adhesion Molecule Role in T -cell migration Selectins L - selectin (CD62 ) homing to LN and PP E - selectin (CD62 ) homing of memory and effector cells to skin and sites of inflammation P - selectin (CD62 ) homing of memory and effector cells ( Th 1) to sites of inflammation

Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines (b2 and a4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

Intégrine inactive à active

Integrin Receptor Family Subunits Ligands and counter-receptors 1 1 collagens (I, IV), laminin 4 6 laminin 2 collagens (I, IV), laminin 3 fibronectin, laminin, collagens, epiligrin 5 v vitronectin 4 fibronectin (V25), VCAM-1, thrombospondin 5 fibronectin (RGD), thrombospondin, L1 6 v fibronectin 6 laminin 7 laminin 7 4 MAdCAM-1, fibronectin (V25), VCAM-1 8 IEL E-Cadherin 9 v vitronectin, fibronectin (RGD) 8 v 2 L ICAM-1, 2, 3, 4, 5 M C3bi, fibrinogen, factor X, ICAM-1 X fibrinogen, C3bi d VCAM-1, ICAM-1 and 3 3 IIb fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, vitronectin, thrombospondin v vitronectin, fibrinogen, VWF, thrombospondin, fibronectin, osteopontin, collagen, entactin

Adhesion Molecule Role in T -cell migration b 2 Integrins a4 Integrins LFA -1 ( L 2) homing of all lymphocytes to LN and PP a b and most sites of inflammation. adhesion to APC . a4 Integrins VLA -4 ( a 4 b 1) homing of memory and effector lymphocytes to sites of inflammation. a 4 b 7 homing of all lymphocytes to gut and associated lymphoid tissues Immunoglobulin superfamily ICAM -1 critical endothelial ligand for b 2 integrins VCAM -1 homing of memory and effector cells to sites of inflammation MadCAM -1 homing of all lymphocytes to gut and associated lymphoid tissues

Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines (b2 and a4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Initialement identifiées comme une famille de petites molécules induites par l'inflammation et capables d'attirer les leucocytes au cours de l'inflammation. Plus de 50 identifiées à ce jour protéines de 8 à 10 kDa avec 20-70 % homologie

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Elles permettent d’activer les intégrines et d’induire une adhérence forte Elles permettent de contrôler la circulation des leucocytes dans les tissus (par exemple l’étude des souris déficientes en SDF-1 montrent son rôle critique dans la migration des précurseurs myéloïdes du foie foetal vers la moelle osseuse) Au cours de l’inflammation la sécrétion de chimiokines est augmentée considérablement et permet l’afflux des leucocytes dans les tissus inflammatoires. Dans les maladies inflammatoires la sécrétion de chimiokines est impliquée dans la migration et l’activation des leucocytes et pourrait constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Récepteurs d’agents infectieux (HIV, paludisme)

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) subdivisées en 4 familles (NH2-terminal cysteine motifs) dont les 2 principales contiennent 4 cystéines - a chemokines (CXC) - b chemokines (CC) - lymphotactin (2 cystéines) - fractaline (CXXXC) classification physiologique -  inflammatoires (ou inductibles) - homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping)

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Chimiokines inflammatoires (ou inductibles) Leur source majeure sont les cellules endothéliales activées, les cellules épithéliales, les leucocytes Mais après activation (LPS) pratiquement n’importe quelle cellule peut en produire Chimiokines homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping) produites principalement dans les tissus lymphoides maintiennent l’intégrité et la compartimentalisation dans ces organes

Les récepteurs des chimiokines Molécules heptaspanes. 19 récepteurs connus actuellement. 6 CXCR (récepteur des a chemokines) ; 11 CCR (récepteur des b chemokines) ; 1 CX3CR ; 1 XCR. Sont également exprimés sur d’autres types cellulaires (neurones, cellules épithéliales, endothéliales...) suggérant d’autres rôles que le chémotactisme

Les récepteurs des chimiokines certains sont d’expression restreinte (CXCR1 prédominant sur PN) d’autres sont d’expression plus large (CCR2 ou CXCR4 monocytes, lymphocytes T, NK, cellules dendritiques, basophiles) certains sont constitutivement exprimés (CCR1 et CCR2 sur les monocytes) d’autres n’apparaissent qu’après activation (CCR1 et CCR2 sur les lymphocytes T activés par l’IL-2) d’autres sont down-modulés (CCR2 par le LPS) certains sont exprimés à un stade précis de l’activation : CCR3 est exprimé sur les lymphocytes T de type Th2, les basophiles, les éosinophiles : favorise les réponses allergiques de type Th2 CXCR3 est exprimé sur les Th1 activés (favorise une réponse de type cellulaire)

Les récepteurs des chimiokines récepteurs couplés aux protéines G (classe Gi). L’activation induit de nombreux phénomènes intracellulaires dont la génération d’IP3, le relargage de Ca++, l’activation de la PKC, l’activation des petites protéines de la famille Ras et Rho (impliquées dans le ruffling, la formation de pseudopodes et de plaques d’adhésion focales) Elles sont capables de se fixer sur les protéoglycans.

Lymphocytes naïfs (T+B) L-selectin/PNAd CCR7/SLC LFA-1/ICAM-1 CCR7/ELC Lymphocytes naïfs (T+B) CCR7/ELC ou CXCR5/BLC

Lymphocytes mémoire à tropisme digestif a4b7/MAdCAM-1 CCR9/TECK LFA-1/ICAM-1 a4b7/MAdCAM-1 CCR9/TECK Lymphocytes mémoire à tropisme digestif CCR9/TECK

Lymphocytes mémoire à tropisme cutané CLA/E-sélectine a4b1/VCAM-1 CCR4/TARC CCR10/CTACK LFA-1/ICAM-1 a4b1/VCAM-1 CCR10/CTACK Lymphocytes mémoire à tropisme cutané CCR10/CTACK