? GRIPPE AVIAIRE L’impact du risque, la cinetique d’une pandémie François BRICAIRE Service des Maladies infectieuses Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Ministère de la Santé 18/01/2006 Paris VI

L’impact annuel de la grippe Slide 6 Le patient se sent mal, “à plat” : 55 % baisse du temps de réaction1 Augmentation de l’absentéisme professionnel Augmentation des consultations de soins primaires Perte de productivité : 13 milliards de dollars chaque année pour les Etats-Unis Augmentation des hospitalisations Altération des performances professionnelles : Après arrêt de travail,  80 % des performances professionnelles des adultes sont altérées2 Lecture Notes Surmortalité Influenza poses more than a medical challenge: it has a significant social and economic impact at both community and individual levels. It increases work absenteeism, the number of primary care visits, hospitalizations due to complications, and deaths, and it disrupts family and social life. Interruption de la vie familiale et sociale 1. Smith A, et al. BMJ. 1993;306:760-761. 2. Adams PF, et al. National Health Interview Survey, 1994 :10 (199).1998. 3. ALA Fact sheet. Influenza. www.lungusa.org/diseases/influenza_factsheet.html.

Multiplicité des virus grippaux: les types et les sous-types Slide 5 Neuraminidase Type B Type C Hémagglutinine ARN Protéine M2 (Type A seulement) Type A Lecture Notes H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved. H = 16 N = 9

Transmissions Interespèces de virus

Mécanisme hypothétique de l’émergence de sous types viraux PB1 HA NA Reduire circulation du virus humain En zone d’epidemie aviaire = Vaccin

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Incidence de la grippe (cliniquement patente) Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy Pandémie Pandémie Période interpandémique Epidémie Epidémie Incidence de la maladie Niveau moyen d’anticorps dans la population Epidémie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Temps en années « Glissements » « Cassure » Population non immune Pandemie

GRIPPE Epidémiologie Epidémie PANDEMIE 1918 + + + (H1N1) 1957 (H2N2) Asie +++ reste du Monde

Grippe Aviaire Risque : ?? Experts – OMS +++ - OIE Prudence :? – pourquoi ? Pandemie : oui à terme Quand : ?? H5N1/un autre

Symptomes de la Grippe Aviaire « Peste Aviaire » Arret de la ponte Septicemie +++ Signes respiratoires Necroses hemorragiques: Tube Digestif Troubles neurologiques Deces

Peste aviaire: épidémiologie depuis 1980 Année Pays Mortalité Coût 1983 USA Pennsylvanie 17 millions >63M.USD H5N2 1994 Pakistan H7N3 3,2 millions 1994/95 Mexique H5N2 26 millions 1997 Pennsylvanie H7N2 1 million 1997 Hong Kong H5N1 1,4 millions 94 HKD 1999/01 Italie H7N1 >12 millions 200 M. € La Peste aviaire a été diagnostiquée en 1983, en Pennsylvanie (17 millions de volailles mortes, coût estimé à 63 millions de dollars US), en 1994 au Pakistan (2 millions de volailles mortes), en 1994/1995 au Mexique (26 millions de volailles mortes), en 1997 en Pennsylvanie (1 million de volailles mortes) et enfin, en 1997 à Hong Kong (1,4 millions de volailles mortes, coût 94 millions de dollars HK). 6

Grippe aviaire H5N1 : Vietnam, Thaïlande, Chine, Indonésie, Birmanie, Corée H7N7 : Pays-Bas (conjonctivite) H7N2 : NY H7N3 : Canada (Colombie britannique) (conjonctivites – céphalées) H9N2 : Hong Kong - Seuls les sous-types H5 et H7 = hautement pathogènes chez l’oiseau

Epizootie de grippe aviaire H5N1 en Asie, 2003 - 2004 17.12.03 08.01.04 12.01.04 23.01.04 02.02.04 24.01.04 28.01.04

Risques potentiels liés aux oiseaux migrateurs

!

Transsiberien

Oiseaux porteurs du virus IAHP H5N1 (génotype Z) en 2004/2005 (Asie) Falco peregrinus Columba livia Oiseaux aquatiques mais également chez les oiseaux terrestres Pathogène pour le poulet mais non pour le canard et la souris Passer montanus

Risque lié aux oiseaux de compagnie Rapaces : F Emirats Arabes Unis en 2000 (H7N3 venant du Pakistan) F Italie (2000) F 3 cas H5N1 (virus asiatique) l’un à Hong Kong, les deux autres chez des aigles importés frauduleusement en Belgique (2004) Autres espèces : F Canaris en quarantaine en Grande Bretagne provenant de Taïwan

Aide aux pays concernés -Abattage - Vaccination

Grippe aviaire, 2005 Hong-Kong 1997 18 cas = 6 deces

Grippe Aviaire Cas Humain « Accidentels » Au contact de volailles malades Voie digestive : fientes Aerosols Virus aviaire non muté Transmission interhumaine = 0 ou ~ 0

Cambodge Indonésie Thaïlande Vietnam Chine Turquie Irak-Egypte… Total Nombre de décès humains confirmés « H5N1 » depuis décembre 2003 au 25 novembre 2005 Cambodge Indonésie Thaïlande Vietnam Chine Turquie Irak-Egypte… Total 4 (4 cas cliniques) 12 (17 cas cliniques) 14 (22 cas cliniques) 42 (93 cas cliniques) 3 (7 cas cliniques) 4 (21 cas cliniques) … 108 sur 201 cas cliniques OMS

Grippe aviaire Enfant ++ (Adultes jeunes) Diarrhée ++ (Transmission digestive?) Lymphopénie – thrombopénie – CD4/CD8 6/10 : atteinte hépatique – rénale Gravité +++ Amantadine = R Oseltamivir = S : efficacité ?

mutera ?

H5N1 : Un Virus proche

Virus Influenza :Mutations - Risques - Extension geographique - Nombre de cas humains - H ; N = A.aminés - Sites de mutation ++ : 2/5 - Mutation PB2 Mutations en cours Vietnam? Mutation virus turc… - Recepteurs = Ac.Sialiques 2-3 : Poule = Digestif 2-6: Homme = Respiratoire les 2 = Porc Fixation 2-6 ? -Temps H5N1 : risque

Grippe : 2 pics ? Données InVS

Grippe Aviaire Virus « muté » Origine = Asie du Sud-Est Virulence = Plus faible - Niveau = ? Transmissibilité = ? - « Penetrance » = ? Diffusion = Rapide/Lente = ? Mortalité = ? < 50% 1% - 2% - +?...

Grippe Aviaire : Extension - Rapide : avion… - Lente : proche en proche - Entre les deux …?

Grippe Sujets atteints - % de population : 15% - 30% ? - personnes agées - sujets jeunes ++ - personnel de santé = absenteisme Complications - AB - Vaccin antipneumococcique

BIOSÉCURITÉ

Grippe aviaire Organisation générale Politiques + Experts Surveillance Contrôle frontières Quarantaine Hospitalisation Transports Circulation Alimentation Ecoles… Securité etc…

Le plan de lutte contre la pandémie aviaire Restriction des voyages ? Seules recommandations actuelles : pas de contact avec les animaux sur les marchés pas d'importation d'oiseaux en provenance d'Asie Vaccination anti-grippale (H3N2) ?!

GRIPPE Prévention Politiques + Experts Masques Vaccin : -classique -aviaire -anti mutant Antigrippaux

Masques Masque FFP2 à défaut FFP1(normeEN149)

Tamiflu : quelles capacités de production? badiane etoilée

Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l’efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse - 1.1 j - 2.2 j - 3.1 j - 3.8 j Durée de la maladie (jours) Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001 Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain Efficacité sur la sévérité des symptômes Slide 26 Réduction significative de la sévérité des symptômes - 38 % (p < 0,001) Tamiflu® (n = 124) Placebo (n = 129) Lecture Notes 200 400 600 800 1000 In the US study, a statistically significant reduction in the severity of illness was seen in Tamiflu® (oseltamivir) patients with confirmed influenza. These patients (n=124) who received a 75 mg twice-daily dose of Tamiflu, had a 38% reduction in median symptom score AUC that reflected influenza severity compared with placebo patients (n=129; P<0.001).2 Tamiflu recipients also experienced more rapid relief of influenza symptoms such as fever, myalgia, fatigue, cough, headache, and sore throat than placebo patients. Score symptomatique médian (Sous groupe de patients ayant une grippe confirmée biologiquement) Guérison rapide de symptômes tels que : Fièvre, myalgies, fatigue, toux, céphalées, mal de gorge D’après Treanor JJ, et al. JAMA. 2000;283:1016.

Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés - 92 % RCP

300 millions de doses

PRINCIPES DU « DAMAGE CONTROL »

Conclusion La menace d’une pandémie grippale humaine existe Pour l’instant, le virus H5N1 ne semble pas avoir de « potentiel pandémique » chez l’homme… Mais des modifications génétiques peuvent changer l’épidémiologie de ce virus D’autres virus du groupe A inattendus peuvent émerger ! Grippe A / CL-FB / 21.10.05

Naissance, vie et mort des maladies infectieuses Charles Nicolle, 1930 Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille. Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région. L’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir. Il y aura donc des maladies nouvelles : c’est un fait fatal. 

? …« much ado about nothing » Grippe Aviaire Realité...ou… W.Shakespeare