Professeur Monique Capron La coopération cellulaire Pharma II Professeur Monique Capron Novembre 2008

Les différents objectifs de la coopération cellulaire Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative Rendre efficace la réponse immunitaire Assurer le contrôle de la réponse immunitaire Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

Lymphocyte T CD 8 CD 4 Antigène intact TCR Lymphocyte B BCR Y CD8 CD4 2ème signal Antigène intact CMH classe I Cellule présentatrice d’antigène CMH classe II

I. Rôle du contact cellulaire Molécules de co-stimulation Cellules présentatrices d’antigènes Lymphocyte T B7 - Famille B7 - Ligands B7 B7-1 = CD80 B7-2 = CD86 CD28 (activation) CTLA-4 (inhibition) - CD40 - CD40 ligand CD40L = CD154 Molécules d’adhérence - SuperFamille des Ig ICAM = CD54 - Famille des intégrines LFA = CD11a - Famille des sélectines L-sel = CD62L (Ligands = sucres)

Formation de la "synapse" immunologique Zone de contact entre Lc T et CPAg : "synapse immunologique" stable Changements morphologiques des LcT - mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact - réception de signaux et transduction intracellulaire

Cellule présentatrice - S – S - TCR - CD 3 Peptide Antigène LcT CD4 Molécule de classe II du CMH CD 4 LFA - 3 ICAM - 1 CD 40 B7 (CD80 et CD86) LFA - 1 CD 2 CD 40 L - S – S - CD 28 Cellule présentatrice d’antigène

II. Rôle des cytokines - Coopération CPAg Lc T IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12, IFN-g - Coopération Lc T Lc B CD4 IL-4, IL-6 AC voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF-b: IgA IL-4, IL-13: IgE Voie Th1: IFN (Ig G2a souris) - Coopération Lc T CD4 LcT CD8 IFNg IL-2

Dynamique de la réponse immunitaire Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative» 1- Phase d’induction 2- Phase d’activation ou tolérance (anergie) 3- Phase effectrice

1-phase d’induction B7 Migration et maturation Capture de l’Ag et endocytose B7 Molécule CMH II Immature peau 1-phase d’induction Molécule CMH I Ganglions lymphatiques Migration et maturation des cellules dendritiques (Rôle CCR7 et ICAM-1) Cellule dendritique interdigitée Zone T

Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2 Allergènes Parasites (extracellulaires) Voie Th1 Motifs microbiens et viraux (intracellulaires) IFN g IL - 2 macrophage Th1 CTL IL-12 Th0 Voie Th2 B cell Th2 Eosino Mast cell IgE IL-4 IL-5 IL- 4 IL- 6 IL-13 IL-9 ADCC TNF IFN g IgG2a Réponse associée à la 'protection' contre pathogènes intracellulaires Réponse associée à l’allergie et à la protection contre infections par helminthes

Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T Trégulatrices T effecteurs T.Reg et Tr1 Th1 Th2 NKT IFN g ++++ - ++ + IL - 4 - ++++ ++ - TGF b +/- + ++ - IL - 10 + ++ ++++ +

Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17 Différentes de Th1, Th2 et Treg Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22 IL-6, TNF  Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23) Fonctions: activation neutrophiles et macrophages proinflammatoires

(réponse humorale Thymo-dépendante) zone paracorticale des ganglions 2-phase d’activation Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps (réponse humorale Thymo-dépendante) Lc B cytokines 2. endocytose + Signal 1 CD40 CD40L 3. Signal 2 Capture de l’antigène Lc T CD4 CD4 TCR CMH classe II Cellules dendritiques interdigitées x 1. Activation + prolifération APC= zone paracorticale des ganglions

Coopération cellulaire T-B : production AC exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM Ag thymo- dépendants : AG protéiques - capture AG par récepteur Ig des LcB - présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des chaînes Ig et Igβ associées au BCR) - ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT) - rôle des cytokines: Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5 Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2

Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8: Réponse cytotoxique TCR CMH classe II CD4 Lc T CD4 signal 1 + signal2 APC Th a a b b CMH classe I Lc T CD8 cytotoxique b a b Tc a cytokines CD8 cytokines IL-2, IFN-g

LcT CD8 Cellule cible Antigène Peptide Molécule de classe I du CMH TCR - CD 3 Molécule de classe I du CMH CD 8 CD 2 LFA - 3 LFA - 1 ICAM - 1 Cellule cible

Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire" Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact Apoptose de la cellule - cible

3-phase effectrice Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques Reconnaissance de l ’Ag Activation Expansion clonale Différenciation Fonctions effectrices Activation des macrophages, cellules B .. Activité cytotoxique sur les cellules cibles Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques (BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology, Saunders ed., 5e ed., 2003)

Les Lc T support d’une information LT CD4+ précurseur thymique LT CD4+ naïf Th1 Th2 Th17 T reg i Tr1 Treg naturelles IFN-g IL4 IL-5 IL-17 IL-6 TGF-b IL-10 Contact (CTLA-4) inductibles Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs Rôle des cellules régulatrices = contrôler la réponse immunitaire Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs favorise persistance protection/ pathologie Autoimmunité Allogreffe Allergie Infections Contrôle/amélioration de la pathologie