Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007 Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007

Introduction 360 M porteurs chroniques du VHB 0,5% en France 170 à 200 M porteurs chroniques du VHC 0,9% en France Modes de transmission communs  Co-infections fréquentes Dans les régions à forte prévalence HVB et Si risque contamination parentérale élevé

Points communs Risque d’évolution vers la cirrhose (B=2%,C=20%),le CHC (B=2%,C=4%) Présence du virus dans le sang (et le foie) des malades et des porteurs chroniques Transmission en milieu de soins (sang, produits biologiques, dispositifs médicaux réutilisables souillés) Transmission par Consommation de drogues (IV ou per-nasales) Certains actes corporels (tatouage, piercing) Transmission mère/enfant

Particularités du VHB Transmission par voie sexuelle et par la salive Vaccin efficace qui limite l’incidence de la maladie

Diagnostic de l’infection Diagnostic d’un contact avec le virus : Mise en évidence d’anticorps par la sérologie Toujours précédés d’une fenêtre sérologique Dépend de la capacité de réponse de l’hôte Mise en évidence d’une réplication virale : Détection du virus ou de ses composants Ag, ADN HBV, ARN HCV

Bilan de gravité de la maladie hépatique Aucun test virologique ne permet d’apprécier l’état hépatique Biopsie hépatique avec score des lésions (Métavir) Score activité Score fibrose Tests biologiques (Fibrotest) Tests physiques (Fibroscan) CHC : AFP, échographie

Evaluation pré-thérapeutique Evaluation clinique : recherche de F associés (alcool, âge à la contamination, sexe..) et d ’une CI au traitement Typage du virus (génotypage) pour le VHC, pour le VHB? Quantification du virus circulant PCR en temps réel, en UI/ml

Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours d’une hépatite B aiguë Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours d’une hépatite B aiguë IgM anti-HBc

Profils sérologiques Ag HBs+/AC HBC+ Marqueurs virologiques Ag HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBc Ag Hbe Ac anti-Hbe ADN IgG IgM Hépatite chronique + - Mutants pré-core Porteur inactif Mutants S

Schéma diagnostic Hépatite C Positifs Ac antiHCV Ac antiHCV ARN Négatif Hépatite aiguë :fenêtre sérologique longue : 66j (38 à 94) Immuno-dépression (HIV) Si trt Génotype Charge virale

Co-infections B et C - Epidémiologie 10 à 30% patients Ag HBs+ ont des Ac anti-HCV 2 à 10% des patients Ac anti-HCV+ ont des marqueurs sérologiques B Prévalence sous évaluée Co-infections plus fréquentes si Toxicomanie Hémodialysés Greffés HIV Thalassémie b Age >42ans ( 52,1+/-13,2) Sexe masculin (102/31)

Co-infections B et C - Formes cliniques Différents scénarios d’infections Chronologie souvent difficile à connaître Zones de forte endémie B transmission B « verticale » Surinfection C

Co-infections B et C - Formes cliniques Hépatite aiguë B et C : Peu d’études, peu de cas, des discordances… Sévérité moindre, disparition rapide AgHBs / Pic ALT très élevées Fréquence de passage à la chronicité serait + élevé que dans Hep C ou Hep B isolées « Dominance » de HCV 

Co-infections B et C - Formes cliniques Hépatites chroniques B et C : Présentations cliniques sévères  Pathologies décompensées si charge virale HCV élevée  Lésions histologiques sévères Profils virologiques variés le plus souvent,  réplication virus B Peu de mutants pré-core

Co-infections B et C - Formes cliniques Surinfection HCV sur hépatite B chronique : Bien décrit en Asie (transmission B verticale)  hépatites fulminantes ou sévères si Ag HBs + Fréquence supérieure de cirrhose Surinfection HCV  désordres hépatiques > à mono-infection B Taux de mortalité voisin de 10% Contraste avec  réplication de HBV : séroconversion HBs et Hbe parfois observée

Co-infections B et C - Formes cliniques Surinfection HBV sur hépatite C chronique : Moins fréquent (« contagiosité » supérieure du VHB) Dg biologique facile (IgM anti-HBc) Fréquence élevée de formes fulminantes Risque accru de complications graves (encéphalopathies, ascite..) Fréquence élevée de lésions histologiques sévères Diminution charge virale C, disparition Ac anti-HCV parfois décrite : « dominance » du VHB ?

Co-infections B et C - Formes cliniques Infection occulte B et HCV chronique : Infection occulte B : ADN VHB +, Ag HBs – si Ac anti-HBc + : infection occulte séropositive si Ac anti-HBc - : infection occulte séronégative Prévalence infection occulte B en Europe de sud : 8-14% des hépatites chroniques « cryptogénétiques » 40% hépatites fulminantes 60% CHC 20 à 30% des hépatites chroniques C

Infection occulte B et HCV chronique Fréquence variable Supérieure en Asie Technique dépendant Etiologies : Taux faible AgHBs ou fixation à un Ac (CI) Infection B « résolue » Mutations du gène S codant pour les protéines HBs (G145R) ou mutation du gène de polymérase (15 à 39% selon études) Freinage ou masquage de la réplication du VHB par le VHC

Infection occulte B et HCV chronique Evolution Signes cliniques observés identiques si co-infection B « occulte » ou non. 33% d’évolution vers la cirrhose contre 19% si HCV chronique seul Taux d ’ALT  , atteinte hépatique (histologie) > à HCV chronique isolée Rôle dans la carcinogénèse : ADN du virus B retrouvé dans le foie de 62% à 73% des patients atteints de CHC infectés par le VHC et Ag HBs - (mutations A1762T et G1764A du promoteur du core) CHC étiquetés à tort d’étiologie VHC

Co-infections B et C - Formes cliniques Co-infections occulte B et C : Description plus récente 76 patients avec lésions hépatiques AgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifs Recherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques

Co-infections occulte B et C : 17/76 ADN-VHB positif (occulte B) 35/76 ARN-VHC positif (occulte C) 24/76 ADN-VHB et ARN VHC positifs ( co-infections occultes B et C) Pas de différence statistiquement significative (clinique,épidémiologie) Quantité d ’ADN et d ’ARN intra-hépatiques similaires si infection occulte isolée ou co-infection occulte % hépatocytes infectés similaire Pas de différence entre infection occulte isolée ou mixte

Co-infections B et C - Evolution Hépatite fulminante : Risque supérieur si co-infections ou sur-infections / infection B ou C seule Hépatites chroniques : Nombreux profils virologiques selon le virus « dominant » Risque élevé de progression vers la cirrhose et le CHC Importance du traitement (ne pas méconnaître le virus « inhibé »)

Co-infections B et C -Evolution CHC : Suivi de 400 cirrhoses, incidence : 13,3% si co-infections, 7% si HCV seul 6% si HBV seul 2% si AgHBs et Ac anti-HCV négatifs Age CHC lié à co-infection  âge CHC lié à mono-infection B  âge CHC lié à mono-infection C

CHC : Génotypes : VHB : B et C sont associés au CHC au Japon, non retrouvé dans bassin méditerranéen (fr du D) VHC : pas de lien prouvé entre génotype et CHC pour le VHC (1b plus fréquent mais biais lié à la durée d’évolution) HBV et HCV jouent un rôle synergique dans les processus de carcinogénèse (inflammation chronique, protéines virales, intégration génome pour le VHB)

Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C est un phénomène bien documenté Etudes in vivo :  titre Ag HBs chez le chimpanzé sur-infecté par le VHC Charge virale B plus faible chez les Ag HBs+/anti-HCV+ que chez les Ag HBs+/anti-HCV- Disparition Ag HBs, ADN-VHB sérique et intra- hépatique chez des patients co-infectés malgré une augmentation persistante des ALT

Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale Etudes in vitro : Identification de la protéine core du VHC (capside) comme répresseur de la réplication du VHB (  ARNm du VHB,  encapsidation et sécrétion particules virales) sérines en position 99 et 116 Récemment, on a montré que NS5a active la voie de la protéine kinase B qui elle-même inhibe la réplication du VHB.

Identification des cibles de la protéine core du VHC Protéine HBx du virus B :  expression de l’ADN-VHB Polymérase du VHB (pol) :  réplication du VHB et sécrétion des virions Protéine core et HBx sont impliquées dans la carcinogénèse (souris transgèniques)