Service des Maladies Infectieuses et tropicales HEPATITE C Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille

Le virus Hépatite C qualifiée initialement d’hépatite « non A non B » mise en évidence en 1989 de l’agent étiologique, dénommé depuis virus de l’hépatite C petit virus à ARN enveloppé famille des Flaviviridae, du genre Hepacivirus grande capacité du génome à muter. variabilité génétique se traduisant au niveau des populations par une distribution en génotypes et sous-types . 6 génotypes majeurs numérotés de 1 à 6 plusieurs dizaines de sous-types désignés par les lettres a, b, c…

Le virus - flaviviridae Découvert en 1989 (Choo et coll.)

Hépatite C: problème de Santé Publique 170 millions de personnes –soit 3 % de la population mondiale- sont porteurs d’anticorps du virus de l’hépatite C (OMS) 3 à 4 millions de personnes sont infectées chaque année (OMS) En 2001, les hépatopathies étaient responsables de plus de 1.4 millions de décès, parmi lesquels au moins 20 % étaient attribuables au VHC.

Prévalence variable Prévalence globale des anticorps anti-VHC : 1 à 2 % dans la plupart des pays industrialisés. supérieure à 10 % dans certains pays d’Afrique Centrale et en Egypte

Distribution des génotypes Génotypes 1, 2 et 3: tous les continents rendent compte de la majorité des infections par le VHC en Europe et en Amérique du Nord. Génotypes 4, 5 et 6 régions géographiques précises: En Egypte, le génotype 4 est majoritaire, avec une prévalence variant de 70 à 90%

Distribution des génotypes La répartition géographique des génotypes et sous-types peut fournir des indications concernant l’histoire épidémiologique du virus La présence simultanée d’un type et de plusieurs sous-types viraux dans une zone géographique limitée témoigne d’une infection endémique ancienne, comme c’est le cas en Afrique centrale: nombreux sous-types (4b, 4c, 4e) décrits la prédominance du sous-type 4a en Egypte suggère que la dissémination de l’infection par le VHC remonte à un passé récent.

Intérêt du génotype du VHC La connaissance du génotype est indispensable pour Le choix de la durée du traitement La prédiction de la réponse au traitement Ex: SVR génotype 1 : 40 à 50 % SVR Génotype 2 et 3: environ 80 % SVR Génotype 4: environ 60 % Pas d’intérêt clinique à la détermination du sous-type (ex 1a, 1b…) La sévérité de la maladie (fibrose) n’a pas de relation avec le génotype

Modes de contamination Transfusions sanguines Injections: médicales, toxicomanie intraveineuse Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … Tatouages, acupuncture, body-piercing, rasage,… Mère-enfant Sexuelle Intrafamiliale

Injecting Drug Use and HCV Transmission Highly efficient Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes Rapidly acquired after initiation 30% prevalence after 3 years >50% after 5 years Four times more common than HIV

Sexual Transmission of HCV Occurs, but efficiency is low Rare between long-term steady partners (1.5-3%) MSM 3% (1-18% in selected STD clinic settings) – same as heterosexuals Factors that facilitate transmission between partners unknown (e.g., viral titer) Accounts for 15-20% of acute and chronic infections in the United States Sex is a common behavior Large chronic reservoir provides multiple opportunities for exposure to potentially infectious partners

Perinatal Transmission of HCV Transmission only from women HCV-RNA positive at delivery Average rate of infection 6% Higher (17%) if woman co-infected with HIV Role of viral titer unclear No association with delivery method Infected infants do well Severe hepatitis is rare

Mother-to-Infant Transmission of HCV Post-exposure prophylaxis not available No need to avoid pregnancy or breastfeeding Consider bottle feeding if nipples cracked/bleeding No need to determine mode of delivery based on HCV infection status Test infants born to HCV-positive women Consider testing any children born since woman became infected

Household Transmission of HCV Rare but not absent Could occur through percutaneous/mucosal exposures to blood Theoretically through sharing of contaminated personal articles (razors, toothbrushes) Contaminated equipment used for home therapies IV therapy Injections

Modes de contamination prédominants différents selon les régions du monde… Pays occidentaux contamination par partage de seringues infectées : la voie de transmission la plus fréquente du virus de l’hépatite C Pays en développement injections d’ordre médical, pratiquées dans de mauvaises conditions d’hygiène, avec souvent une utilisation abusive de la voie parentérale

Histoire naturelle de l’infection 4 à 8 semaines d’incubation hépatite aiguë asymptomatique dans la majorité des cas. taux d’éradication virale spontanée : 10 à 40 %. infection chronique = persistance de l’ARN du VHC dans le sérum 6 mois après le début des symptômes. persistance de l’infection virale => apparition des lésions d’hépatite chronique et développement d’une fibrose, pouvant aboutir à la cirrhose. 80 % des porteurs chroniques => hépatite active avec élévation des transaminases, le plus souvent cliniquement asymptomatique On estime que 20 % des hépatites chroniques actives=> cirrhose. Stade cirrhose : complications responsables de la morbidité et de la mortalité de la maladie : décompensation de la cirrhose (ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie digestive) . Incidence = 3 à 5 % par an carcinome hépatocellulaire. Incidence = 1 à 4 % par an

Histoire naturelle de l’infection 6 mois 1 à 2 mois 10 à 30 ans INCUBATION PHASE AIGUË PHASE CHRONIQUE Infection chronique 50-85% Cirrhose 20% Carcinome hépatocellulaire 1 à 4 %/an Ictère 20 à 30% Pas de symptômes Infection par le VHC Le VHC est une pathologie emergente; l’agent a été récemment identifiée en 1989, et appartient au genre des hepacivirus qui forme avec les flavivirus et les pestivirus la famille des flaviviridae, La transmission du VHC s’effectue essentiellement par voie sanguine si bien que les pratiques à risque sont du type transfusion sanguine, utilisation de seringues non stérilisées et partage des aiguilles, On estime que 3% de la population mondiale possèdent des anticorps anti- VHC, soit 170 millions de personnes Après une période d’incubation d’environ 1 à 2 mois, l’infection par le VHC passe le plus souvent inaperçue, car elle est asymptomatique dans plus de 70 pourcent des cas, et s’accompagne d’une symptomatologie modérée dans moins de 30% des cas, La prise de conscience dans ces dernières années de ces modes de transmission a conduit à vérifier l’absence de contamination des dons de sang et à exclure les donneurs à haut risque ; de ce faite, le risque de transmission du VHC a presque totalement disparu, A présent, ce sont les pratiques liées à l’utilisation des drogues intraveineuses qui constituent le principal mode de transmission dans les pays industrialisés, Entre 15 et 50% de patients se débarrassent spontanément du virus sans développer d’infection chronique (62, 64), L’élimination spontanée de l’infection VHC est corrélée avec des facteurs tels que: le jeune âge à l’infection, le sexe féminin, l’ictère et la compétence immunitaire (65-67), L’infection chronique est définie, par analogie avec l’hépatite B chronique, comme la persistance du l’ARN du VHC dans le sérum plus de 6 mois après le début des symptômes, La plupart des patients développent dans les décennies qui suivent leur infection chronique les caractéristiques histologiques d’hépatite chronique avec une sévérité variable y compris l’inflammation et la nécrose des cellules du foie et de la fibrose, Parmi ces sujets, 20% développent une cirrhose hépatique dans la première ou deuxième décennie de l’infection (68, 69), Les patients atteints de cirrhose ont un risque élevé de développer un carcinome hépatocellulaire, avec une incidence de 1 à 4% par an (70), Les facteurs associés avec la progression de la maladie comprennent : l’âge élevé à l’infection, le sexe masculin, la consommation d’alcool, la co-infection par le VHB ou le VIH (notamment ceux avec un taux bas de CD4 (<200/ml)) (67, 68, 71),

Facteurs associés à la progression de la fibrose Age élevé à la contamination Durée de l’infection Sexe masculin Alcool Co-infection VIH ou VHB BMI, diabète, stéatose (tabac) (schistosomiase) Photos: A. Richert, MD, Pittsburgh

Le VHC dans les pays industrialisés Prévalence des anticorps anti-VHC dans le sérum: 0.5%-2% Plus élevée dans le sud de l’Europe En France: 500 à 650 000 personnes infectées (1%) Prévalence: 1.1% en population générale (18-59 ans) 1.0% chez les femmes ayant terminé une grossesse (Ile de France) + élevée chez les hommes avant 40 ans, chez les femmes après 40 ans 1837 décès liés au VHC en 1997 (cause initiale pour 630)

60 % environ chez les toxicomanes IV 25- 30 % chez les sujets infectés par le VIH 25 à 30 000 co-infections VHC-VIH 25 % chez les détenus L'incidence annuelle des nouvelles contaminations : 5 000 dont 70 % associées à la toxicomanie IV

Facteurs de risque en France Transfusions avant 1991 Toxicomanie intra-veineuse Gestes médicaux invasifs Exposition professionnelle Inexpliquées: 10% Transmission sexuelle existe (surtout homosexuelle) Transmission mère -enfant 2 à 5 % (VIH+ : 15%)

Public Health Service Guidelines for Counseling Anti-HCV-Positive Persons Anti-HCV-positive persons should: Be considered potentially infectious Keep cuts and skin lesions covered Be informed of the potential for sexual transmission Be informed of the potential for perinatal transmission no evidence to advise against pregnancy or breastfeeding Anti-HCV-positive persons should not: Donate blood, organs, tissue, or semen Share household articles (toothbrushes, razors)

Qui dépister ? (ANAES janvier 2001) Transfusés Greffés avant 1992 Drogues IV même 1 fois (régulier si toxico actif) Enfants de mère VHC+ VIH+, hémodialysés Partenaires sexuels et membres de l’entourage Sujets incarcérés Tatouage ou piercing, mésothérapie ou acupuncture ALAT élevée Soins en Asie, Moyen Orient, Afrique, Amérique sud AES Actes invasifs (endoscopie)

VHC en Egypte: un cas particulier prévalence globale dans la population des anticorps anti-VHC varie de 10 à 20 % zone rurale: 10% chez les enfants plus de 40% chez les adultes de plus de 40 ans. zone urbaine au Caire et à Alexandrie 5 % chez les enfants 15% chez les adultes Cinq à sept millions d’égyptiens seraient porteurs chroniques du virus

Origine de l’épidémie attribuée au traitement de masse de la bilharziose dans les années 1960-1982 12 à 16 injections par voie IV de dérivés de l’antimoine, sur une sur 2 à 4 mois. enfants de plus de 5 ans, dans les écoles campagnes de traitement de masse dans les villages introduction en 1982 en Egypte du praziquantel par voie orale => interruption de cette chaîne de transmission Une des plus grandes épidémies iatrogènes au monde !

Origine de l’épidémie : arguments (1) Prévalence plus élevée du VHC dans les zones rurales Plus élevée dans les zones de prévalence élevée de la bilharziose Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

Origine de l’épidémie : arguments (2) Prévalence du VHC par âge, zones urbaines et rurales, Egypte, 1995-6 Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891 La distribution de la prévalence par classes d’age, avec une infection qui touche surtout les individus de plus de 35 ans correspondant à la population traitée lors de ces campagnes (« effet de cohorte »)

Origine de l’épidémie : arguments (3) L’homogénéité du type et sous-type viral, avec prédominance du génotype 4a, en faveur du caractère récent de l’épidémie  relation entre les campagnes de traitement de la bilharziose dans les années 1960s-70s et la diffusion de l’épidémie du VHC en Egypte

Epidémiologie du VHC en Egypte Modes de transmission actuels: Transfusions sanguines (Abdel-Wahab, 1994; Waked, 1995) Iatrogénique: injections, chirurgie, extractions dentaires, cathéters intra-veineux…(El-Sayed, 1997) Toxicomanie (Bassily, 1995) Transmission mère-enfant (Kumar,1997) Circoncision (Mohamed MK, 1998)

Traitement de l’hépatite C chez le mono-infecté

Buts du traitement Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

Critère d’efficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral réponse biochimique (normalisation de l’activité des transaminases) réponse histologique (diminution des scores histologiques) réponse virologique critère principal de jugement de l’efficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement Une RVP est considérée comme un critère de guérison de l’infection chronique. associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

Traitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur monothérapie pendant 12 mois RVP 15 à 20 % 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec l’interféron. RVP 35 à 45 % 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering-Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est révélé deux fois plus efficace que l’INF standard Actuellement recommandé : association Peg-INF et ribavirine RVP 50 à 60%

Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. D’après Poynard , Lancet 2003

Facteurs influençant la réponse au traitement facteurs liés au virus génotype viral 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4 virémie initiale basse facteurs liés au patient âge inférieur à 40 ans sexe féminin absence d’obésité facteurs liés à la maladie une valeur élevée des transaminases (> 3N) absence de fibrose ou de cirrhose  Meilleure réponse au traitement

Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur: Lésions histologiques Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

Qui traiter ? Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 TTT CI si cirrhose décompensée Femme avant procréation Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC Rechute ou non-réponse après monothérapie INF

Cas particuliers Consommation chronique d’alcool Diminution de l’efficacité, de la tolérance et de l’observance Arrêt de l’alcool 6 mois avant début ttt

Cas particuliers Patients toxicomanes : Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitement Soutien psychologique et social Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques : IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression Différer le traitement anti-VHC si dépression En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

Bilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1 PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

Comment traiter ? PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j < 65 kg, 1000mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg > 85kg) PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ ribavirine

Durée du traitement ? Génotype 1: 48 semaines Faire ARN VHC quantitatif à S12 Si diminution de 2 log ou CV=0 ->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est l’éradication virale Sinon: forte pba d’échec viro! Poursuite si objectif= histologique Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines

Autres schémas thérapeutiques Monothérapie PEG INF Si CI ribavirine (thalassémie) TTT d’entretien en cas de NR virologique BUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

Transplantation hépatique HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours d’évaluation

Mesures d’accompagnement Alcool: abstention Lutte contre l’obésité Arrêt du tabac Vaccin VHB

Surveillance du ttt: efficacité Suivi biochimique: transaminases Normalisation ou diminution 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt Suivi virologique: ARN VHC A la fin du TTT Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) A S12 dans G1 (prédiction RVP)

Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Dysthyroïdie: TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse !

Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires ribavirine Anémie hémolytique Diminution de la posologie TTT symptomatique: EPO Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… Contre-indiquée si grossesse ! BHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

Hépatite aigue C : traitement Conférence de consensus 1-2 mars 2005 - Traiter après M3 - Peg IFN pour mono infectés - + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC - Durée du traitement ? 24 semaines?

Traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH

Généralités Modes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co-infectés par le VHC Si Ac VHC- : pas d’hépatite C, sauf : Hépatite C aigüe Déficit immunitaire -> faire PCR

Effet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de l’infection VHC par le VIH Progression de la fibrose plus rapide Taux de cirrhose x 2 à 5 Délai d’apparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) CD4<200/mm3 : facteur de progression rapide Cofacteurs d’aggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevée Surconsommation d’alcool

Traiter d’abord le VIH ou l’hépatite C ? Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque) Si pas d’indication au ttt VIH ni VHC: évaluation de la fibrose / 3 ans

Quand traiter l’hépatite chronique ? 1. Patient non traité pour le VIH et sans indication de traitement pour le VIH Conduite du traitement pour le VHC proche de celle préconisée chez les sujets mono-infectés. Attention au risque de diminution des CD4 d’environ 100/mm3 (sans variation de pourcentage) sous IFN. Certains experts considèrent que la co-infection VHC est, en soi, une indication à traiter les infections par le VIH avec un taux CD4 supérieur à 350/mm3. 2. Patient non traité pour le VIH avec indication de traitement pour le VIH le traitement du VIH doit être privilégié en utilisant un traitement antirétroviral prenant en compte le traitement anti-VHC à venir. 3. Patient recevant un traitement antirétroviral Traiter en fonction des indications VHC Gestion des effets secondaires +++ Rapport Yeni, 2008

Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés Génotype 2-3 CV HCV basse (<800.000 UI/mL) Absence de cirrhose Age< 40 ans ALAT >3 N

Rapport Yeni, 2008

Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : 1000 - 1200 mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines

Gestion des effets indésirables L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

- Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r Attention à la prescription du TTT ARV Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques - éviter AZT: anémie, neutropénie

Algorithme ttt VHC/VIH S4 S12 S24 S48 S72 TTT 24S ? Si CV initiale basse, fibrose minime Geno 2/3 ARN VHC - Geno 1/4 TTT 48S Geno 2/3 TTT 48S ARN VHC - Geno 1/4 TTT 72S  >2 log ARN VHC + STOP ARN VHC +  <2 log STOP

Monitoring pendant le traitement