Du bon usage des diurétiques Service de Néphrologie, Hôpital Erasme Christian Tielemans Service de Néphrologie, Hôpital Erasme ctielema@ulb.ac.be

Principales indications des diurétiques HTA traitement des oedèmes

Les Diurétiques But thérapeutique: augmenter l’excrétion de Na et H2O effet vasodilatateur Mode d’action: bloqueurs spécifiques de transporteurs ioniques au niveau du tube rénal Classification: selon le site d’action

Les Diurétiques Données pharmacocinétiques forte liaison à l’albumine sécrétion par le tube proximal (voie des ac.organiques faibles) atteignent leur site d’action via le fluide tubulaire (sauf la spironolactone)

Les Diurétiques de l’anse Résorption des solutés au niveau de l’anse ascendante Primum movens lumière sang Na+ BSC1 3 Na+ ATP 2Cl- 2 K+ K+ Cl- ROM-K + CLC-Kb - Na+, Ca 2+, Mg 2+ hypertonicité Shunt paracellulaire sélectif pour les petits cations PCLN-1

Les Diurétiques proximaux Résorption des solutés au niveau du tube proximal Primum movens lumière sang Na+ 3 Na+ ATP HCO3- + H+ H+ 2 K+ Na+ CO2 H2CO3 H2CO3 AC HCO3- - Faible hyperosmolarité - Na+, Cl-, H2O, ac.urique acétazolamide épithélium spécialisé dans la réabsortion massive

Diurétiques proximaux effet diurétique médiocre ( charge distale de Na) indication principale: glaucome néphropathie urique obstructive (alcalinisation des urines), alcalose métabolique  absorption du bicarbonate: acidose métabolique (lyse osseuse, néphrocalcinose)

Les Diurétiques de l’anse (DIA) lumière sang Na+ Na+ ATP 2Cl- K+ K+ Cl- - + Na+, Ca 2+, Mg 2+ hypertonicité effet rapide et puissant (20 à 30% de la charge filtrée) l’hypertonicité médullaire est « lavée » par les DIA empêchent la génération du potentiel électro- et la réab- sortion par le shunt para-cellulaire (50% du Na)

Les Diurétiques de l’anse Effets secondaires DIA lumière sang Na+ Na+ ATP 2Cl- K+ K+ Cl- - + Na+, Ca 2+, Mg 2+ hypertonicité augmentation de la résorption distale de Na (échangé contre K et H): alcalose hypokaliémique perte urinaire de Ca et Mg ototoxicité

Les Diurétiques thiazidiques Résorption des solutés au niveau du tube distal Primum movens lumière sang Na+ Na+ ATP K+ Cl- ? Cl- - K+ +

Les Diurétiques thiazidiques (THZ) lumière sang THZ Na+ Na+ ATP K+ Cl- ? Cl- - K+ + effet diurétique inférieur à celui des diurétiques de l’anse diminue la calciurie (probablement via la contraction volémique)

Les Diurétiques thiazidiques (THZ) Effets secondaires lumière sang THZ Na+ Na+ ATP K+ Cl- ? Cl- - K+ + augmente la charge distale de Na et donc la sécrétion de K: hypokaliémie (moindre qu’ave les diurétiques de l’anse) calcémie, hypocalciurie

Les Diurétiques du collecteur Résorption des solutés au niveau du collecteur lumière sang Na+ Na+ ATP K+ K+ K+ - + l’excrétion de K augmente en présence d’aldostérone ou si la charge distale de Na est accrue

Les Diurétiques du collecteur amiloride (triamtérène ?) antagonistes lumière sang Na+ Na+ + aldostérone ATP K+ K+ K+ - + l’effet natriurétique est faible l’intérêt spécifique est l’épargne du K (risque d’hyper K: AINS, IECA, sartans, IRC)

Utilisation des diurétiques dans l’HTA effet vasodilatateur et natriurétique éviter de les utiliser seuls (levée de l’autorégulation de l’artériole pré-glomérulaire) surcroît de mortalité p/r à d’autres classes et progression de l’IRC?

Uric acid and diuretic use diuretics do not slow but rather accelerate renal progression in hypertensive subjects (e.g. EWPHE J Hypert 1991; Syst-Eur J Hypert 2001; INSIGHT Lancet 2000; ALLHAT JAMA 2002) diuretics exacerbate renal disease in a model of experimental HTN in the rat (J Hypert 1996) Post-hoc analysis of the LIFE trial: the added benefit of losartan to prevent CV events as compared with b-blockers can be explained serum uric acid levels (Hooieggen A et al. KI 2004)

Oedèmes généralisés décompensation cardiaque congestive cirrhose syndrome néphrotique glomérulonéphrite aiguë oligo-anurie Base du traitement restriction sodée diurétiques (généralement diurétique de l’anse)

Traitement des oedèmes réfractaires Physiopathologie des oedèmes Prise en charge des oedèmes réfractaires

Physiopathologie des oedèmes Hémodynamique capillaire Loi de Starling: filtration nette = Lp S (DP – Dp) où Lp: coéfficient de porosité S: surface du lit capillaire espace interstitiel pi Pi P: pression hydraulique p: pression onchotique Pc pc capillaire

Physiopathologie des oedèmes Hémodynamique capillaire Muscle squelettique espace interstitiel retour par la circulation lymphatique pi:8 Pi:- 3 mm Hg R: 0.3 mmHg Pc:17.3 pc: 28 capillaire

Physiopathologie des oedèmes Hémodynamique capillaire Sinusoïdes hépatiques très perméables aux protéines (pi ~ pc ); c’est donc essentiellement le DP qui détermine le mouvement des fluides Pc est plus faible que dans le muscle squelettique car 2/3 du flux capillaire provient du système portal (système à basse pression) Renkin EM. Microvasc Res 1985;30:251

Physiopathologie des oedèmes Hémodynamique capillaire Capillaires pulmonaires assez perméables aux protéines (faible gradient p) Pc relativement basse (système à basse pression du ventricule droit) Crandall ED et al. Ann Intern Med 1983;9:808

Physiopathologie des oedèmes Deux types de situation: L’anomalie primitive est: une altération de l’hémodynamique capillaire (loi de Starling) une rétention rénale de sodium et d’eau

Physiopathologie des oedèmes Anomalie primitive de l’hémodynamique capillaire: Séquence des événements: altération de l’hémodynamique capillaire résultant dans un mouve- ment de fluide de l’espace vasculaire vers le secteur interstitiel en réponse à la réduction du volume plasmatique, le rein retient de manière appropriée du sodium et de l’eau une partie du fluide retenu reste dans l’espace vasculaire, tendant à restaurer le volume plasmatique en raison de l’altération hémodynamique capillaire, la plus grande partie du fluide retenu passe dans l’interstitium et devient apparent sous forme d’oedèmes ( > 2.5-3 litres)

Physiopathologie des oedèmes Rétention primitive de sodium et d’eau Séquence des événements: l’ anomalie primitive est une rétention rénale inappropriée de sodium et d’eau l’expansion du volume plasmatique altère l’hémodynamique capil- laire entraînant un mouvement de fluide de l’espace vasculaire vers le secteur interstitiel

Physiopathologie des oedèmes Mécanismes de formation des oedèmes Altération des forces de Starling favorisant une augmentation de la filtration transcapillaire:  Pc « obstruction » veineuse (ex: cirrhose, DC), rétention sodée (ex: SN)  Perméabilité capillaire sepsis, ARDS, capillary leak syndromes, brûlures, diabète  pc hypoalbuminémie (ex: SN, malnutrition) obstruction lymphatique lymphoedème

Physiopathologie des oedèmes Mécanismes de formation des oedèmes Pression hydraulique capillaire: bien que générée par la contraction cardiaque, Pc est quasi insensible aux variations de pression artérielle (autorégulation de la résistance au niveau du sphincter précapillaire) par contre, la résistance à la sortie du capillaire est mal régulée; dès lors une augmentation de la pression veineuse entraîne une  de Pc: - expansion volémique - obstruction veineuse

Physiopathologie des oedèmes Facteurs de protection En pratique, le gradient de pression doit s’accroître d’au moins 15 mm de Hg avant l’apparition d’oedèmes. Les facteurs compensatoires sont les suivants: augmentation du flux lymphatique l’apport de fluide dans le secteur interstitiel augmente Pi la dilution du secteur interstitiel diminue pi

Physiopathologie des oedèmes Hémodynamique capillaire Loi de Starling: filtration nette = Lp S (DP – Dp) où Lp: coéfficient de porosité S: surface du lit capillaire espace interstitiel pi Pi P: pression hydraulique p: pression onchotique Pc pc capillaire

Oedèmes généralisés Facteurs pouvant expliquer le caractère « réfractaire » des oedèmes excès d’apports sodés inadéquation du traitement diurétique (dose, choix, timing, mode d’administration) augmentation de la résorption de Na au niveau de sites tubulaires insensibles aux diurétiques médicaments contrecarrant l’action des diurétiques Rose BD. Kidney Int 1991;39:336

Oedèmes réfractaires Apports sodés excessifs Une natriurèse > 100 mEq/24 h avec un poids qui n’augmente pas indique une natriurèse correcte avec une probable observance de la restriction sodée

Inadéquation du traitement diurétique (Bratter DC et al. Kidney Int 1984;26:183) Le diurétique doit atteindre une concentration critique dans le fluide tubulaire

Oedèmes réfractaires Inadéquation du traitement diurétique Le diurétique doit atteindre une concentration critique dans le fluide tubulaire absorption digestive liaison à l’albumine plasmatique perfusion rénale sécrétion tubulaire proximale absence d’antagonistes dans l’urine furosémide < bumétanide hypoalbuminémie bas débit cardiaque insuffisance rénale, aspirine… albuminurie

Oedèmes réfractaires Inadéquation du traitement diurétique chercher la dose unique efficace si nécéssaire augmenter à la dose maximale effective (avant de prescrire une seconde prise) ex: lasix IV (doubler les doses per os): 80-120 mg si IC, cirrhose, SN (ou plus si IR) 160-240 mg si IRC jusqu’à 500 mg si IRA

Oedèmes réfractaires Résistance aux diurétiques de l’anse par résorption de Na dans d’autres segments néphroniques Natriurèse réduite à une concentration donnée de diurétique dans le fluide tubulaire La résorption de Na a lieu dans: le tube proximal < AgII et norépinéphrine (DC,cirrhose),hypovolémie Wald H. Circ Res 1991;68:1051 le tube distal: « flow dependent hypertrophy » Loon NR et al.Kidney Int 1989;36:682 le tube collecteur < aldostérone Rose BD. Kidney Int 1991;39:336

Oedèmes réfractaires Autres mesures utiles: diurétiques IV Base rationnelle: défaut d’absorption digestive permet d’obtenir une concentration tubulaire optimale Utilisation pratique: la perfusion continue est plus efficace qu’un bolus répété (gain + 30%) bolus initial suivi d’une perfusion continue (concentration tubulaire optimale et constante) ototoxicité (fortes doses en bolus) Rudy DW et al.Ann Intern Med 1991;115:360 Dormans TP et al.J Am Coll Cardiol 1996;28:376

Résistance aux diurétiques de l’anse par résorption de Na dans d’autres segments néphroniques Riposte neuro-humorale à la réduction du volume plasmatique

Oedèmes réfractaires Résistance aux diurétiques de l’anse par résorption de Na dans d’autres segments néphroniques Ripostes possibles: répéter l’administration du diurétique de l’anse 2 à 3 fois/jour àjouter un thiazide pour bloquer la réabsorption distale du Na (les diurétiques du collecteur vont essentiellement permettre d’épargner le K)

Oedèmes réfractaires Résistance aux diurétiques de l’anse par résorption de Na dans d’autres segments néphroniques Combinaison diurétique de l’anse + thiazide thiazide à absorption rapide (hydrochlorothiazide) nécessité d’un monitoring initial attentif (la natriurèse peut excéder 500 mEq et la kaliurèse 200 mEq par jour) Oster JR. Ann Intern Med 1983;99:405 le « timing » est important

Résistance aux diurétiques: interactions médicamenteuses Oedèmes réfractaires Résistance aux diurétiques: interactions médicamenteuses compétition avec la sécrétion tubulaire des diurétiques: AINS, aspirine, barbituriques, ac.urique AINS: inhibition de la synthèse de prostaglandines rénales vasodilatatrices et natriurétiques

Oedèmes réfractaires Autres mesures utiles: repos au lit les patients souffrant de décompensation cardiaque congestive ne peuvent augmenter leur débit cardiaque en position debout adopter la position couchée durant 1 à 2 h augmente la perfusion rénale et la clairance de créatinine jusqu’à 40% et peut doubler la réponse à un diurétique de l’anse Ring-Larsen H. Br Med J 1986;292:1351

Oedèmes réfractaires Quelles sont les conséquences de la réduction des oedèmes ? Rétention primitive de Na (SN, GNA, IRA, IRC) dans ce cas, la rétention sodée est inappropriée sa correction n’a pas de conséquences négatives

Oedèmes réfractaires Quelles sont les conséquences de la réduction des oedèmes ? 2. La rétention sodée constitue une réponse compensatoire appropriée en cas d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou d’hyperperméabilité capillaire dans ce cas, le traitement diurétique peut compromettre la perfusion tissulaire cependant, le traitement est généralement bénéfique (confort, fatigue, tolérance à l’exercice) une chute trop importante de la perfusion tissulaire se traduit par de l’asthénie, de l’hypotension orthostatique, de la léthargie et de la confusion l’adéquation de la perfusion tissulaire peut être monitorée par l’évolution des taux sanguins d’urée et de créatinine

Oedèmes réfractaires A quelle vitesse peut-on corriger les oedèmes ? La perte liquidienne induite par les diurétiques concerne initialement le plasma, ce qui réduit la pression hydraulique plasmatique et permet secondairement la mobilisation des oedèmes oedèmes généralisés liés à une DC ou rétention primitive de Na: - tous les lits capillaires sont impliqués - on peut réduire les oedèmes de 2-3L/jour

Oedèmes réfractaires A quelle vitesse peut-on corriger les oedèmes ? ascite sans oedèmes périphériques: - les oedèmes ne peuvent être mobilisés que par les capillaires péritonéaux - mobilisation maximale 500-700 mL/jour (syndrome hépato- rénal) - préférer la spironolactone - place de la paracentèse dans tous les cas, monitorer la diurèse, la natriurèse, le poids, la fonction rénale et l’ionogramme

Oedèmes réfractaires Autres mesures utiles: ultrafiltration hémofiltration ou hémodialyse parfois avec bénéfice soutenu (mécanisme incompris) Agostoni P. Am J Med 1994;96:191

Conclusions Y a -t-il des œdèmes réfractaires ? Ressources: chercher la dose maximale effective à répéter si nécéssaire combiner diurétique de l’anse et thiazide (timing !) restriction sodée mesures posturales bannir les AINS Primum non nocere (monitoring)