Mesure des tests fonctionnels rénaux et intérêt de l’analyse d’urines pour l’Interniste DES en Médecine Interne Enseignement universitaire de 3ième cycle Samedi 16 février 2008 P Delanaye et JM Krzesinski

Dépistage de l’insuffisance rénale Cas cliniques

Cas clinique 1 Mme TF 78 ans consulte pour avis sur sa fonction rénale. Biologie: créatinine 1 mg/dl Traitement : Ca, vit D, Fénogal 1m52, 44 Kg CG: 40 ml/min MDRD: 60 ml/min Stop Fénogal, créatinine 0,85 mg/dl GFR( 51Cr EDTA) : 54 ml/min/1,73 m²

Cas clinique 2 Mme SV 36 ans, logopède, pas de traitement Nycturie et discrète hypokaliémie, pratique le jogging 1m52 et 44 kg Avis sur potentielle pathologie rénale, créatinine plasmatique 0,85 mg/dl. CG: 66 ml/min, MDRD 80 ml/min/1,73m² : inquiétant? Récolte des urines de 24h pour explorer. Volume 2100ml, créat urinaire 920 mg/24h Cl créatinine calculée 70 ml/min Si ramenée à la surface corporelle, Cl créatinine 95 ml/min/1,73m² (surface corporelle 1,35 m²)

Mesure et estimation de la fonction rénale Dr DELANAYE Pierre Université de Liège Service de Néphrologie CHU Sart Tilman Liège

Plan de l’exposé Classification des maladies rénales chroniques Les méthodes de références La créatinine sérique La clairance de créatinine sur urine de 24H Les formules basées sur la créatinine

Résumé des guidelines National Kidney Fondation Am J Kidney Dis, 2002, 39, S1-266

Les méthodes de références Clairance d’une substance en ml/min: volume de plasma épuré de cette substance par unité de temps Marqueur plasmatique idéal de GFR: production constante non lié aux protéines et librement filtré au niveau glomérulaire absence de sécrétion et de réabsorption au niveau tubulaire absence de clairance extra-rénale

Les méthodes de références Clairance d’inuline: coûteux, perfusion continue pas facile à doser clairance urinaire Clairance plasmatique soit de 51Cr EDTA soit d’iohexol soit d’iothalamate A 5 ml/min près, les méthodes se valent… Fleming JS, Nucl Med Commun, 2004, 25, 759-769

Les méthodes de références: exemple du 51Cr EDTA 51Cr EDTA (clairance plasmatique): Durée 4 heures, 2 ponctions veineuses Prise de sang à 2 et 4 heures À jeun (±) Coût pour le patient: 16,11 euros pour l’INAMI: 150 euros

Les méthodes de références VARIABILITE ou REPRODUCTIBILITE de la méthode : 4-8% si pas IR , 12% si GFR<30 (versus 22 et 27% pour clairance de 24H) ex : GFR=100 ml/min soit 104 soit 96 GFR=30 ml/min soit 32.4 soit 27.6 Pour un suivi de la GFR chez même patient: ne pas corriger pour le BSA Brochner-Mortensen, Scand J Clin Lab Invest, 1982, 42, 261-4

Créatinine sérique

Créatinine sérique Relation créatinine sérique – GFR exponentielle ! Une augmentation de la concentration de la créatinine sérique de 6 à 12 mg/l reflète une diminution de la GFR de 50 % Alors qu’un accroissement de 50 à 75 mg/l reflète une chute de la GFR de 25 % seulement Différente technique de mesure :Jaffé et enzymatique Plusieurs types de « Jaffé », différentes calibrations:

Créatinine sérique Variabilité biologique = 4.3% Variabilité analytique = 5.5% (low) et 2.3% (high) Erreur totale = 7% (low) et 5% (high) ex: créatinine 10 mg/l = 9.3 10.7

Créatinine sérique Concentration ne dépend pas que de la GFR: - sexe - age - ethnie - masse musculaire(créatine) Créatinine n’augmente pas tant que la GFR n’a pas chuté de 50% Très mauvaise sensibilité en général (exécrable en particulier) Delanaye, Rev Med Liege, 2003, 58, 95-100

Créatinine sérique Sécrétion tubulaire de créatinine 10 à 40% Interactions médicamenteuses inhibiteur de le sécrétion tubulaire (cimétidine, triméthoprime, amiloride, triamtérène, spironolactone) fibrates Excrétion extra-rénale Pseudochromogènes (le glucose, le fructose, l’acide ascorbique, les protéines, l’acide urique, l’acétoacétate, l’acétone, le pyruvate et certaines céphalosporines) Interaction si bilirubine haute Delanaye, Rev Med Liege, 2003, 58, 95-100

Créatinine sérique: à la poubelle? Bon marché (0,04€ pour Jaffé) Très bonne spécificité Bon CV analytique

La clairance de créatinine sur urine de 24H N’est plus recommandée par aucune société savante (sauf peut être si morphotype particulier) Sécrétion tubulaire de 10 – 40 % (cimetidine et clairance d’urée) Erreur dans la récolte Intéressant pour la nutrition (sel et protéines) Variabilité énorme 22 et 27% pour les « entraînés » 50 – 70 % pour les autres

Les formules basées sur la créatinine Formule de Cockcroft et Gault (1) : ((140-âge) X poids (kg) /(7.2 X créatinine (mg/l)) X (0.85 pour les femmes) Formule simplifiée du MDRD (2) : 186 X (créatinine mg/dl)-1.154 X (âge)-0.203 X (0.742 pour les femmes) X 1.212 si noir Cockcroft, Nephron, 1976,16,31-41 Levey, Ann Int Med, 1999, 130, 461-470

Les formules basées sur la créatinine Cockcroft MDRD Population Canada 1976 USA 1999 N 249 1628 GFR moyenne 73 40 Référence Clairance créatinine iothalamate Assay Jaffé Jaffé cinétique % femme 4 % black 0 (?) 12 Age moyen 18-92 51 Poids moyen 72 79.6 Correction par BSA non oui Accuracy 67% dans 20% 90% dans 30%

Les formules basées sur la créatinine: exemple du diabète No. of subjects in DCCT 1441 No. of individuals used in the analysis 1286 Years from baseline to closeout (mean [SD]) 6.3 (1.7) Age (mean [SD]) 33.5 (7) Male (n [%]) 711 (55%) White (%) 97% Duration of diabetes (yr; mean [SD]) 12 (4.8) Albumin (g/dl; mean [SD]) 3.9 (0.3) Albumin excretion rate (mg/d; mean [SD]) 50.1 (346) Hypertension (%) 11.3 Hemoglobin A1c (%; mean [SD]) 8.3 (1.6) Current smoker (%) 24.8 Serum creatinine (mg/dl; mean [SD]) 0.85 (0.14) Iothalamate GFR (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 122 (23) CG Clcr (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 116 (21) MDRD estimated GFR (ml/min per 1.73 m2; mean [SD]) 110 (19) Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060

Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060

Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060 Biasb (ml/min per 1.73 m2) Precisionc (R2) Accuracyd (%) % within 10% of iGFR % within 30% of iGFR % within 50% of iGFR     CG Clcr –6 0.11 16 39 88 97     MDRD-GFR –22 0.13 21 25 78 98 Ibrahim, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 1051-1060

IRC Total (n = 828) Nondiabetics (n = 579) Diabetics (n = 249) Kidney Donor Group (n = 457) Age 56 ± 16 (34–76) 55 ± 17 (32–76) 58 ± 14b (39–76) 42 ± 10 (28–55) Female gender 347 (41.9) 259 (44.7) 88 (35.3)c 280 (61.3) Nonblack race 683 (82.5) 503 (86.9) 180 (72.3)d 394 (86.2) Weight (kg) 81.0 ± 20.3 (57.0–109.0) 79.4 ± 19.9 (55.5–106.0) 84.8 ± 20.8d (60.0–115.0) 76.6 ± 16.0 (57.0–95.5) Height (cm) 169 ± 10 (156–181) 168 ± 10 (156–181) 169 ± 10 (157–181) Body surface area (m2) 1.91 ± 0.25 (1.58–2.23) 1.89 ± 0.25 (1.55–2.21) 1.94 ± 0.25b (1.62–2.25) 1.85 ± 0.22 (1.58–2.14) Serum creatinine (mg/dl) 3.37 ± 2.02 (1.10–5.90) 3.15 ± 2.05 (1.00–5.70) 3.89 ± 1.83d (1.50–6.40) 0.83 ± 0.18 (0.60–1.10) Measured iGFR (ml/min per 1.73m2) 32 ± 28 (10–74) 36 ± 30 (10–81) 24 ± 21d (9–52) 106 ± 18 (85–130) eGFRMDRD (ml/min per 1.73m2) 31 ± 26 (10–70) 35 ± 29 (10–75) 23 ± 18d (9–48) 97 ± 21 (73–122) eGFRCG 37 ± 30 (12–80) 40 ± 32 (12–86) 28 ± 22d (11–59) 109 ± 24 (81–138) Poggio, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459-466

Median Absolute ∆ (ml/min per 1.73 m2) Median Absolute ∆%  eGFRMDRD (eGFRCG) Median ∆     (ml/min per 1.73 m2) Median %     Median Absolute ∆ (ml/min per 1.73 m2) Median Absolute ∆%     CKD group overall (n = 828) –0.5 (3.5) –3 (16) 4.5 (5.6) 20 (23) nondiabetic subgroup (n = 579) –0.9 (3.1) –4 (14) 4.6 (5.5) 18 (21) diabetic subgroup (n = 249) –0.2 (4.2) 1 (22) 4.2 (5.9) 24 (29) Kidney donor group (n = 459) –9.0 (1.9) –9 (2) 15.9 (14.9) 16 (14) Poggio, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459-466

Les formules basées sur la créatinine (MDRD) PAS ADAPTEE POUR L’ESTIMATION DE LA GFR SI PAS INSUFFISANCE RENALE

MDRD dans une population saine Plusieurs auteurs ont bien montré que MDRD sous estimait la GFR dans une population saine Poggio ED, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459 Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753 Hallan S, Am J Kidney Dis, 2004, 44, 84 Rule AD, Ann Intern Med, 2004, 141, 929

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? 1) Équation construite à partir d’une population IRC… et la relation créatinine-GFR n’est pas la même chez le sujet sain et chez le patient IRC Perrone RD, Clin Chem, 1992, 38, 1933-1953

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? 2) Différences de calibration de la créatinine Pour l’étude MDRD: Cleveland Laboratory, Pr Van Lente): Jaffé cinétique modifié (Beckman Astra CX3) Dans l’étude NHANES: Jaffé cinétique modifié (Hitachi 737) différence de 0.23 mg/dl entre les deux techniques (résultats plus hauts avec Hitachi) GFR sera différente de 6 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 2 mg/dl GFR sera différente de 21 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 1 mg/dl Coresh J, et al. Am J Kidney Dis, 2002, 39, 920-929

=175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203 Besoin d’une calibration… Nouvelle formule MDRD formula avec une créatinine “traçable” (versus méthode IDMS) (Roche Diagnostics, Hitachi P module Creatinase plus) =175 X (creatinine mg/dl)-1.154 X (age)-0.203 X (0.742 if woman) X 1.212 if black Levey AS, Ann Intern Med, 2006, 145, 247

Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? 3) Argument analytique CV analytique pour la créatinine dans notre laboratoire: 5.5% CV biologique de la créatinine: 4.3% (Ricos, Scand J Lab Invest, 1999) Différence critique: (1.414 x 1.96 X (CVa2 + CVi2)0.5) = 19%

Aspect analytique Donc, une créatinine de 1 mg/dl n’est pas différente de 1.19 ou 0.81 mg/dl (important pour suivi longitudinal) Si on applique MDRD à ces différentes valeurs: 1 mg/dl → 81 ml/min/1.73 m² 0.81 mg/dl → 103.3 ml/min/1.73 m² (+22) 1.19 mg/dl → 66.3 ml/min/1.73 m² (-15) Plus la valeur de créatinine est basse, plus les différences seront grandes vu la relation exponentielle entre créatinine et la GFR De plus, CVa augmente dans les valeurs basses de créatinine Delanaye P, et al. Clin Nephrol, 2006, 66, 147 Myers GL, et al. Clin Chem, 2006, 52, 5-18

MDRD n’est pas magique ! Dans des populations spécifiques où la créatinine est particulièrement inadéquate (=population avec masse musculaire basse), la formule MDRD ne sera ni exacte ni précise Extreme BMI (Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753) Cirrhotic (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis, 2003, 42, 1169) Renal transplanted (Mariat C, Kidney Int, 2004, 65, 289) Intensive Care (Hoste EAJ, NDT, 2005, 20, 747) Severely ill (Poggio ED, Am J Kidney Dis, 2005, 46, 242) Heart transplanted (Delanaye P, Clin Transplant, 2006, 20, 596)

Faut-il encourager le laboratoire à reporter le résultat de MDRD automatiquement? (TAKE HOME MESSAGE) OUI…car c’est sans doute la meilleure estimation de la GFR basée sur la créatinine…mais: Ne pas donner un résultat en valeur absolue si GFR est supérieure à 60 ml/min/1.73 m²… Favoriser une créatinine calibrée versus IDMS Les résultats du MDRD reste une estimation Importance du contexte clinique !! Rainey PM, Clin Chem, 2006, 52, 2184 Levey AS, Clin Chem, 2006, 52, 2188

Conclusions Aucun test, basé sur la créatinine seule, ne fournit une information à l’abris de critiques. En face d’un patient proche d’un poids idéal et entre 18 et 70 ans, les formules basées sur la créatinine peuvent en première approche être utilisées: CG si fonction > 60 ml/min et MDRD si < 60 ml/min. Si nécessité d’une mesure précise (étude de médicament,expertise, donneur vivant,..greffé), utiliser une technique de référence au moins une fois!

Intérêt de l’analyse d’urines en Médecine interne JM Krzesinski

Quand demander une analyse d’urine? Découverte fortuite d’une diminution de GFR (aiguë ou chronique) Exploration d’hypoprotéinémie et oedèmes Exploration de troubles ioniques Plaintes urinaires: pollakiurie, polyurie, oligurie, urines rouges, mousseuses,.. Sujet à risque d’IR: diabète, HTA, sujet âgé, maladies systémiques, profession, médicaments néphrotoxiques

Quelles analyses? Analyses qualitatives : RU (détection albumine uniquement, Hb), SU (complémentaire) Analyses quantitatives: Sur un spot urinaire (/créatinine urinaire): protéinurie, calciurie Spot urin et prise de sang: FE (ions, IRA) Sur 24H: clairance, polyurie, diététique, quantification des anomalies

X3 = apport protéines : 17= gNaCl H: min 20 mg/kg F: min 15 mg/kg

Si protéinurie à la tigette, que faire? 1. Quantifier (/g créatinine ou sur récolte/24h) 2. Electrophorèse, Bêta 2 µG, Alpha 1µG 3. Sédiment Urinaire - Si Syndrome néphrotique ou hématurie associée: Ponction biopsie rénale - Assurer le suivi: protéinurie = risques Insuf Rénale évolutive et Cardio-vasculaire. - Chez le diabétique, rechercher la microalbuminurie si tigette négative (au moins 1X/an)

Categories of urinary albumin excretion

300 30

Si hématurie isolée, que faire? 1. Vérifier la réalité (GR ou pigments) 2. Microscopie en contraste de phase 3. Morphologie rénale (problème néphro vs uro) 4. Si 3. Normal, discuter PBR et suivi ! Ne jamais banaliser une hématurie

Evaluation d’un trouble hydro-électrolytique ou d’une IRA (AKI) Urines à prélever AVANT tout (échantillon) Pour le Na: Osmolalité (sg et urines) et FENa Pour l’IRA: FE Na et FE urée Pour le K: FE K et TTKG= {K urin / (Osmol urin/ Osmol sg)}/K pl (exploration des troubles de la Kaliémie)

Hyponatrémie 1. déterminer l’osmolalité sérique: - N : hyponatrémie isotonique, penser à hyperprotéinémie et hyperlipémie - : hyponatrémie hypertonique penser à hyperglycémie, agents de contraste, mannitol, sorbitol - : hyponatrémie hypotonique

2. 3. hypotonique Kumar S, Berl T., Lancet 1998; 352, 220-228..

Hypernatrémie (Na > 145 mmol:l) Kumar S, Berl T., Lancet 1998; 352, 220-228..

Hypernatrémie: mesurer l’osmolalité urinaire > 700 mosm/l Prise insuffisante d’eau Anomalie de la soif, trouble mental, pas d’eau disponible, impossibilité de boire (pathologie de l’ œsophage) < 700 mosm/l Prise d’eau insuffisante et perte d’eau IR, diabète insipide, perte d’eau extra-rénale

Intérêt et mesure du TTKG (gradient transtubulaire de K) Spot urinaire : dosage K influencé par : - la réabsorption d ’eau médullaire, - la sécrétion de K dans le tubule collecteur. Si K pl  : TTKG < 2 dans cause non rénale Si K pl : TTKG > 10 dans cause rénale Mesure : TTKG = {K urin / (Osmol urin/ Osmol sg)}/K pl

Erreurs pour l’appréciation de la valeur de FE Na Atteinte prérénale et FE Na faussement accrue: Si perfusion saline ou diurétique mais aussi la Thrombose des 2 artères rénales Pathologie rénale et FE Na basse: Si Glomérulonéphrite, syndrome Hépato-rénal, produit de contraste, sepsis, myoglobinurie, obstruction voies urinaires, rejet greffe rénale.

Analyses des urines en MI Conclusions L’analyse qualitative des urines est un outil simple d’investigation en clinique, souvent négligé (recherche cause IR). L’interprétation quantitative est parfois nécessaire. Intérêt pour les FE. Certains « profils urinaires » orientent le diagnostic et/ou informent sur les risques néphrologiques ou cardio-vasculaires. Avenir: protéogénomique urinaire

Merci