Traitement à la carte des Hépatites chroniques C génotypes 2 et 3 Journées DES Hépato-Gastroentérologie Nancy Octobre 2011 Laure LAVAILL Interne Besançon

Introduction Prévalence G2/G3 ~ 30% 80 à 90% de Réponse Virologique Soutenue (RVS) avec traitement standard: Bithérapie PEG- INTERFERON et RIBAVIRINE pendant 24 semaines Conférence de consensus 2002: traitement d’emblée Fried et al. N Engl J Med 2002 Manns et al. Lancet 2001 Hadzyannis et al. 2004

La course au meilleur traitement 2004: 24 semaines, Ribavirine 800 mg/jour Hadziyannis et al. Annals of Internal Medicine : – Raccourcir la durée de traitement – Adapter les doses de Ribavirine au poids – Tenir compte des facteurs prédictifs de RVS 2011: Comment traiter le plus efficacement?

Facteurs influençant la réponse virologique GUERISON Facteurs liés au virus Charge virale Génotype (et sous-types) Facteurs liés à l’hôte Age Sexe Origine ethnique BMI Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose) Insulino-résistance Génotype IL 28B Facteurs liés au traitement Compliance au traitement Effets secondaires Traitement guidé par la réponse

Facteurs prédictifs de RVS Réponse Virologique Rapide (RVR) Age jeune Charge virale faible avant traitement Fibrose hépatique absente ou minime IMC ≤ 30 kg/m2 Dosage optimal de Ribavirine Génotype CC de l’IL-28B

Réponse virologique rapide ARN viral indétectable à S4 Dans 70% des cas dans les génotypes 2 et 3 Hautement prédictif de RVS

Charge virale pré-traitement RVS (% Patients) Schiffman et al. N Engl J Med 2007

Génotype Schiffman et al. N Engl J Med 2007 RVS (% Patients)

Age % RVS Lagging et al. Hepatology 2008  Age < 40 ans prédictif de RVS NS p < 0,0001

Fibrose hépatique RVS (% Patients) Schiffman et al. N Engl J Med 2007

Polymorphisme IL-28B (1) Identification en 2009 (études du génome humain) 2 polymorphismes (rs et rs ) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19 Fortement liés à la réponse antivirale C Codant pour le gène de l’IFN λ-3 rs correspond à 3 phénotypes: CC, CT ou TT Ge D et al. Nature 2009

Polymorphisme IL-28B dans les Génotypes 2 et 3 IL28 fortement corrélée à la RVS dans le bras de traitement à 24 semaines chez les patients non RVR Mangia et al. Gastroenterology 2010

Polymorphisme IL-28B Génotype 3 Charge virale à S2 et S4 en fonction du Génotype de l’IL-28B % SVR 76 79,5 60 N = 72 patients Scherzer et al. J Hepatol 2011

Ribavirine et Génotype 2 et 3 Dose optimale: ≥ 15 mg/kg La probabilité de RVR augmente de 54 à 80% quand la dose de Ribavirine augmente de 13 à 15,2 mg/kg Mangia A et al. Aliment Pharmacol Ther 2010

Monitoring doses de ribavirine Obtention d’une concentration optimale de Ribavirine entre S4 et S 12  Facteur prédictif indépendant de RVS Piedoux S et al. Antiviral Therapy In press p = 0,0004 RVS (% Patients)

Modulation de la durée selon la réponse virologique Multiples études comparant le traitement standard pendant 24 semaines versus 8, 12, 14 ou 16 semaines Population et Méthodes hétérogènes Résultats contradictoires

Etude de Mangia % de gain de RVS avec le traitement standard quand RVR: 6% ( 95% IC, ) NS Mangia et al. N Engl J Med 2005  TTT court aussi efficace

Etude ACCELERATE p < 0,001 Schiffman et al. N Engl J Med 2007 RVS (% patients) p = 0,02 p < 0,001  Le traitement standard fait mieux

Méta-analyse (1) Regroupe 7 études 3002 patients, dont 2062 ont développé une RVR (68,7%) 1720 RVS sur les 2062 patients RVR + (83,4%) Résultats globaux: RVS + fréquente (87,9% vs 79,9%; p 0,004) et moins de rechute (3,6% vs 12,3%; p < 0,0001) avec le traitement standard pendant 24 semaines

Méta-analyse (2) Analyse en sous-groupes Durée courte : 12S ou 14S ou Dose de ribavirine fixe à 800mg/j « bras court non optimal » 5 Essais 5 Essais 1790 Patients avec RVR Durée courte : 16S et Dose de ribavirine adaptée au poids « bras court optimal » 2 Essais 2 Essais 272 Patients avec RVR 2 catégories d’essais

Résultats (2) Analyse en sous-groupes Di Martino V and al. Hepatology 2011

Méta-analyse (3) Analyse en sous-groupes Di Martino V and al. Hepatology 2011

Donc… On peut discuter un traitement court sans augmenter le risque d’échec  Chez les patients RVR +  Si la durée de traitement est de 16 semaines au moins  Et si la dose de Ribavirine est ajustée au poids Chez les patients RVR –  Durée recommandée = 24 semaines  Pas d’intérêt démontré d’allonger la durée de ttt

Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (1) 86 p = OR = 3.02; CI(1.68–5.44) Mangia et al. Hepatology 2009 % Patients

Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (2) % Patients Mangia et al. Hepatology 2009 p = OR = 2.88 ; CI (1.66–4.97)

Que faire des patients en échec? Quand échec traitement court Bi-thérapie pendant 24 semaines Monitorage doses de Ribavirine Quand échec traitement standard Là est tout le problème…

Perspectives d’avenir Patients en échec (1) Foster G et al. Gastroenterology 2011 Trithérapies? Evaluation du Télaprevir pendant 2 semaines  Réduction de la charge virale dans les génotypes 2 MAIS pas dans les génotypes 3

Perspectives d’avenir Patients en échec (3) Allongement de la durée de traitement? Etude sur l’intérêt d’allonger la durée de ttt à 36 semaines chez les patients RVR – Génotype 3 Taux de SVR plus élevés mais pas de manière significative  Pas d’intérêt démontré Mangia et al. Gastroenterology 2010

Mericitabine chez les Patients en échec (2) Mericitabine (= RG7128, Laboratoire ROCHE) Gane EASL 2010 % Malades N =

Conclusions (1) Infection à Génotype 2 ou 3: situation « privilégiée » (80-90% de RVS) Réduction de la durée de traitement par bithérapie possible  RVR +  Ribavirine à dose adaptée au poids avec maintien le plus possible de la dose optimale

Conclusions (2) Augmentation de la durée de traitement en cas de conditions défavorables pour RVS – RVR – – Fibrose F3/F4 – Génotype IL-27B non-CC – Syndrome métabolique … TTT des échecs: monitoring des doses de Ribavirine, trithérapies, nouvelles molécules…