Cardio-vasculaire La Lettre de l’Infectiologue

Contexte, méthode et objectif Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Augmentation du nombre d’implantations de pacemakers et surtout de défibrillateurs implantables Augmentation disproportionnée des infections de ces dispositifs Taux variable de 0,1 à 19,9 % (4 % en moyenne) Staphylocoques dans 70 à 90 % des cas Peu d’études sur les autres micro-organismes, petites séries, cas cliniques Impact dilué parmi les infections à staphylocoque Méthode Étude rétrospective de 2002 à 2009 4 hôpitaux universitaires de Houston (Texas) Objectif Identifier les micro-organismes autres que staphylocoques Identifier les paramètres épidémiologiques, les facteurs de risque et les facteurs pronostiques La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Infections polymicrobiennes 2 % Résultats (1) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Infections polymicrobiennes 2 % 504 dossiers Caractéristiques des patients : 20 % diabète non insulinodépendant (DNID), 9 % diabète insulinodépendant (DID), 44 % tabac, 16 % alcool, 3 % de toxicomanie i.v. et 5 patients dialysés, dont 2 en dialyse péritonéale (DP), 7 patients immunodéprimés. Implantation du boîtier : thorax dans 99 % des cas. Attention : définition “infection nosocomiale” = infection survenant à partir de la 48e heure d’hospitalisation ; donc, pas de notion d’infection du site opératoire (qui survient dans l’année après la pose de matériel). Délai implantation/infection : long. Délai début des signes/hospitalisation : long. 80 patients pour l’étude SASM : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline ; SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ; SCN : staphylocoque à coagulase négative. La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Résultats (2) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables 52 % défibrillateurs – 48 % pacemakers Infection communautaire : 48 % Infection associée aux soins : 49 % Infection nosocomiale : 3 % Délai implantation/infection : 109 ± 27 sem. Manipulation du matériel : 44 % Dont 5 % retrait partiel pour infection, rechute dans les 28 sem. Dont 1 % drainage loge boîtier, rechute dans les 4 sem. Délai manipulation/infection : 29,5 ± 6 sem. Délai début des signes/hospitalisation : 48 ± 12,8 j Signes locaux +++ 4/5 des patients sans fièvre 15 % sepsis – 3 % sepsis sévère – 1 % choc septique Endocardite 16 % dont cœur droit 69 % La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Résultats (3) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Cas N Hospitalisation j (25–75 percentile) Réanimation n (%) Retrait Durée AB Décès n (%) Complet Incomplet Aucun Totale Inadaptée HC - 65 10 (6-12) 2 (3) 61 (94) 1 3 20 (14-25) 2 (0-4) HC + 6 17 (5-23) 2 (33) 5 (83) 36 (29-45) 2,3 (0-4) 0 (0) Endocardite 13 13 (10-15) 3 (23) 11 (92) 2 32 (26-41) 3 (0-4) 1 (8) Total 80 12 (6-14) 6 (8) 73 (91) 5 24 (15-29) 2,1 (0-4) 3 (4) Prédominance de BGN (n = 52), avec P. aeruginosa majoritaire (n = 19) Pas de différence infection primaire versus post-manipulation 61 % de remplacement de matériel sur les 91 % de retrait complet : site controlatéral Aucune récidive à 6 mois, mais… 6 patients parmi les 80 avaient présenté une infection avec retrait incomplet du matériel dans les 28 sem. Une antibiothérapie appropriée s’obtient grâce aux données de l’antibiogramme. Microbiologie : grande variété de micro-organismes, dont des levures. Mortalité moins importante qu’avec S. aureus (9 %). HC : hémocultures La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Conclusion Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Infection de pacemakers ou défibrillateurs autre que staphylocoque = 16 % Prise en charge = retrait du matériel + antibiothérapie à adapter dès réception des résultats microbiologiques La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Contexte, méthode et objectif Endocardite: place de la chirurgie Mortalité des endocardites sur valve native (EVN) : 15 à 30 % 6 études observationnelles chirurgie versus traitement médical Résultats divergents Problèmes d’ajustement sur différents biais (indication opératoire, gravité, comorbidités, expérience des intervenants…) Méthode Cohorte prospective internationale de 06/2000 à 08/2005 (base de données ICE-PCS) 1 859 patients avec EVN droite ou gauche  1 552 retenus pour l’étude 720 (46 %) avec chirurgie précoce versus 832 (54 %) avec traitement médical Chirurgie précoce = remplacement ou réparation valvulaire pendant l’hospitalisation initiale Objectif Évaluer le bénéfice de la chirurgie précoce sur la mortalité hospitalière en ajustant l’analyse “sans omission de biais” (méthodes du score de propension et des variables instrumentales) - 2 études rapportant une baisse de la mortalité à 6 mois et à 5 ans, à la faveur de la chirurgie précoce ; - 1 étude mettant en évidence une association entre mortalité hospitalière et score de chirurgie élevé ; - 3 études montrant une augmentation de la mortalité avec la chirurgie précoce. Toutes ces études présentent des biais (rétrospective, monocentrique, petite taille), principalement sur l’ajustement à tous les biais éventuels. Opinion d’experts : intérêt à identifier rapidement des indications chirurgicales pour une chirurgie précoce. ICE-PCS = International Collaboration on Endocarditis – Prospective Cohort Study. 1 552 dossiers retenus car exclusion des cas de toxicomanie i.v. et des dossiers incomplets (après contact téléphonique lorsqu’il y avait des données manquantes dans la cohorte). 1 seul épisode d’EVN retenu par patient : 1er épisode Définitions : - Complications = abcès intracardiaque ou fistulisation. - Endocardite infectieuse associée aux soins = infection nosocomiale ou infection associée aux soins. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Résultats (1) Endocardite : place de la chirurgie Mortalité associée à la chirurgie précoce ou au traitement médical Méthode d’ajustement ARR (%)* p OR IC95 Non ajusté – 8,6 < 0,001 0,53 0,40-0,70 Régression logistique – 5,9 0,56 0,38-0,82 Score de propension 0,55 0,31-0,96 Variables instrumentales – 11,2 0,44 0,33-0,59 * ARR : une valeur négative représente le % de différence de mortalité en faveur de la chirurgie 22 à 27 covariables et 5 variables indépendantes sont incluses dans les modèles pour ajustement Appariement 1 – 1 sur le score de propension (619 actes de chirurgie – 619 traitements médicaux) Score de propension. Les études observationnelles se caractérisant par une absence de plan expérimental, elles sont susceptibles de présenter des biais de recrutement. La méthode d’appariement sur les scores de propension permet de les réduire. Le score de propension désigne la probabilité, pour une personne de caractéristiques données, d’être exposée à un traitement. La distribution de ce score sur les 2 groupes de traitement comparés fournit un critère de jugement de leur comparabilité : si biais de recrutement il y a, les scores auront tendance à être élevés pour les patients exposés et faibles pour les non-exposés. Afin de neutraliser le plus possible ces biais, un sous-échantillon de patients comparables entre les deux groupes peut être élaboré, par appariement sur les scores de propension : chaque patient exposé est apparié au patient non exposé ayant le score le plus proche, à condition que la différence entre les deux scores ne soit pas trop grande. Ce sous-échantillon possède des caractéristiques proches de l’essai clinique ; toutefois, il ne permet pas d’assurer la comparabilité sur les caractéristiques non observées. Dans cette étude, utilisation de régression logistique multivariée faisant intervenir 25 paramètres cliniques (covariables) et 3 termes d’interaction (variables indépendantes).   Variables instrumentales. La méthode des variables instrumentales est utilisée pour estimer les relations de causalité lorsque des expériences contrôlées ne sont pas réalisables. Statistiquement, cette méthode permet une estimation cohérente lorsque les variables explicatives (covariables) sont en corrélation avec les termes d'erreur. Une telle corrélation peut se produire lorsque la variable étudiée est responsable d’au moins l'une des covariables (lien de causalité inverse), quand il y a des variables explicatives pertinentes qui ne figurent pas dans le modèle, ou lorsque les variables sont sujettes à des erreurs de mesure. Un instrument est une variable qui ne se place pas dans l'équation explicative et qui est en corrélation avec les variables explicatives endogènes, conditionnées aux autres covariables. Cette étude permet théoriquement d’identifier l’existence de biais cachés. ARR. La différence de risque est égale à la différence entre le risque de survenue d’un événement dans le groupe exposé ou le groupe d’intervention et celui dans le groupe non exposé ou le groupe contrôle. Si le risque diminue, cette différence de risque est appelée “réduction absolue du risque” ; si le risque augmente, on emploie l’expression “accroissement absolu du risque”. ARR : Absolute Risk Reduction ; OR : Odds-Ratio. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Résultats (2) Mortalité : analyse en sous-groupes selon le score de propension et les complications Chirurgie précoce (n) ARR (%) p Score de propension 1er quintile 124 – 5,3 0,142 2e quintile 0,1 0,984 3e quintile 4e quintile – 17,8 0,002 5e quintile 123 – 4,8 0,214 Complications paravalvulaires Non 482 – 3,1 0,06 Oui 137 – 17,3 < 0,001 Perforations valvulaires 516 – 6,2 103 – 3,5 0,392 Embolisation 464 – 3,4 0,052 155 – 12,9 Infarctus 518 – 4,5 0,01 101 – 13,0 0,02 S. aureus 494 – 2,3 0,148 125 – 20,1 Insuffisance cardiaque congestive 344 – 8,3 275 0,188 Le bénéfice de la chirurgie apparaît pour les scores de propension élevés, les complications paravalvulaires, les embols, les infarctus et les infections à S. aureus. Curieusement, pas de bénéfice pour les perforations valvulaires… L’étude perd donc de sa valeur lors de l’analyse en sous-groupes. Les critiques : 1. Pas de gradation de la sévérité de l’insuffisance cardiaque et pas de notion de réponse au traitement médical dans la cohorte ICE. Les indications chirurgicales sont posées notamment sur la gravité de l’insuffisance cardiaque et la réponse ou non à un traitement médical de cette insuffisance. Ces éléments ne sont pas disponibles dans les données de la cohorte. 2. Objectif principal : déterminer la mortalité ; or, nombre de patients auront besoin d’une chirurgie valvulaire au décours de l’endocardite infectieuse, source de morbi-mortalité à 6 mois et non hospitalière lors de la première hospitalisation. 3. Méthodologie statistique compliquée mais non parfaite ; possibilité d’exacerber les biais et les biais cachés si le modèle est incorrect. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Conclusion Endocardite : place de la chirurgie Quel est le bon moment pour la chirurgie dans les EVN ? Le plus tôt possible quand il existe une indication formelle La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Contexte, méthode et objectif Candidémie D’après les recommandations les plus récentes : retrait précoce du cathéter veineux central (CVC) Recommandations candidose invasive 2009 : chez le patient non neutropénique Recommandations infection de cathéter 2009 : si candidémie associée au cathéter Nombreux biais dont la définition de “précoce” Méthode Sélection d’essais cliniques randomisés en double aveugle récents, pour lesquels le retrait du CVC est clairement mentionné 2 essais internationaux sélectionnés, dont 1 avec recommandation de retirer le CVC avant le début du traitement (pas de recommandations spécifiques pour l’autre) Objectif Impact du retrait précoce du CVC (24 à 48 h) sur le succès thérapeutique, l’éradication mycologique, les rechutes, la survie à J28 et J42 Biais dans les études à l’origine de l’élaboration des recommandations : rétrospectives, pas de CVC, pas de définition du retrait précoce, pas d’ajustement aux facteurs confondants, pas d’hémocultures programmées à intervalles réguliers pour s’assurer de leur négativation. 6 RCT (Randomized controlled trial [essais cliniques randomisés en double aveugle]) rapportent l’effet du retrait du cathéter sur le pronostic : - 4 ne trouvent pas de bénéfice ; - 1 montre une éradication mycologique plus rapide avec le retrait du cathéter, mais il existe un lien entre score APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) élevé et absence de retrait du cathéter. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Contexte, méthode et objectif Candidémie : schéma de l’étude Micafungine n = 264 Amphotéricine B n = 267 Étude A n = 531 Micafungine 100 n = 191 Micafungine 150 n = 199 Étude B n = 578 Caspofungine n = 188 n = 1109 n = 842 Retrait > 48 h n = 180 Retrait ≤ 48 h n = 354 Pas de retrait n = 308 Pas de candidémie n = 162 Âge ≤ 16 ans n = 39 Pas de CVC n = 66 Retrait ≤ 48 h n = 318 Retrait > 24 h et ≤ 48 h n = 36 La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Résultats Candidémie Épidémiologie Retrait du CVC associé à C. albicans : 43,5 % Retrait du CVC associé à APACHE II plus bas Maintien du CVC associé à Insuffisance rénale Bactériémie concomitante Facteurs de risque à l’inclusion : corticothérapie 22 %, diabète 21,6 %, chirurgie 17,8 %, insuffisance rénale 17,3 %, neutropénie 10,1 %. Candidose disséminée : 9,7 % des patients inclus. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Candidémie persistante Résultats (1) Candidémie : analyse univariée Retrait ≤ 24 h Retrait ≤ 48 h Oui (n = 318) Non (n = 524) p Oui (n = 354) Non (n = 488) Succès thérapeutique 237 (74,5) 360 (68,7) 0,07 266 (75,1) 331 (67,8) 0,02 Candidémie persistante 30/292 (10,3) 66/493 (13,4) 0,20 34/328 (10,4) 62/457 (13,6) 0,18 Rechute de candidémie 18 (5,7) 42 (8,0) 0,21 22 (6,2) 38 (7,8) 0,42 Survie à J28 244 (76,7) 369 (70,4) 0,046 274 (77,4) 339 (69,4) 0,01 Survie à J42 228 (71,8) 341 (65,0) 256 (72,3) 313 (64,1) Association entre : 1. Succès thérapeutique et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie. 2. Survie à J28 et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie, âge, insuffisance rénale, chirurgie récente. 3. Survie à J42 et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie, âge, insuffisance rénale, chirurgie récente. Idem pour - Succès thérapeutique - Âge - Insuffisance rénale - Chirurgie récente APACHE II Neutropénie persistante Corticothérapie La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Résultats (2) Candidémie : analyse multivariée Variables Succès thérapeutique Survie à J28 Survie à J42 OR (IC95) p Retrait CVC ≤ 24 h - 1,15 (0,79-1,67) 0,45 1,19 (0,84-1,67) 0,33 Neutropénie persistante 0,36 (0,15-0,88) 0,03 0,38 (0,16-0,90) Score APACHE II élevé 0,90 (0,88-0,93) < 0,001 0,91 (0,89-0,93) Insuffisance hépatique 0,23 (0,07-0,72) 0,01 NT Chirurgie 1,46 (0,87-2,47) 0,16 1,97 (1,23-3,18) 0,005 Âge 0,98 (0,97-0,99) 0,02 ≤ 48 h 1,20 (0,86-1,69) 0,26 1,23 (0,85-1,75) 0,27 1,25 (0,88-1,75) 0,20 Corticothérapie 0,64 (0,44-0,94) 0,77 (0,51-1,16) 0,21 0,70 (0,47-1,02) 0,06 0,42 (0,18-0,99) 0,04 0,36 (0,15-0,89) 0,93 (0,91-0,96) 0,22 (0,07-0,72) 1,25 (0,80-1,95) 1,46 (0,86-2,46) 1,96 (1,22-3,17) 0,006 0,99 (0,98-1,01) 0,31 Limites : 1. Cette analyse est fondée sur 2 essais thérapeutiques avec une échinocandine ou l’amphotéricine B liposomale : effets in vitro connus sur le biofilm. 2. Types de patients : adultes, non neutropéniques (seulement 10 % de neutropéniques). 3. L’objectif de ces 2 études n’était pas d’analyser l’effet du retrait du cathéter. De plus, il s’agit d’une analyse en sous-groupe à partir de ces 2 études. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Conclusion Candidémie Retrait précoce du cathéter lors d’une candidémie pas toujours aussi systématique que le préconisent les recommandations Balance bénéfice/risque à évaluer, en fonction du terrain, du contexte, de l’étiologie de la candidémie et du traitement antifongique La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Contexte et objectif Infections de cathéter Contexte Incidence des bactériémies sur cathéter veineux central (CVC) en Europe : 1 à 3,1/1 000 patients/j Nombreux cathéters artériels (CA) en réanimation, peu d’études sur le risque d’infections associées aux CA Durée de vie des CA courte mais manipulations nombreuses CVC : pas de changement systématique recommandé Pas de changement systématique des CA par extrapolation (CDC 2002) Objectif Comparer le risque d’infection des CVC versus le risque d’infection des CA Incidence Facteurs de risque de colonisation ou infection des CVC et CA La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Méthode Infections de cathéter IAC majeure 20/12/2006 – 20/05/2008 : 5 hôpitaux français, 7 services de réanimation adulte Mise en place d’un CVC ou CA > 48 heures (hors KT pulmonaire, KT hémodialyse, insertion périphérique) Protocole de pose identique (recommandations françaises = recommandations CDC) Changement du pansement à H24, puis J3 ou J7 avec pansement standard versus pansement chlorhexidine selon randomisation en 4 bras (Timsit JF et al., JAMA 2009) Si suspicion d’infection associée au KT (IAC) : retrait du KT et mise en culture + hémocultures périphériques Définitions classiques Colonisation Sepsis associé au KT sans bactériémie Bactériémie associée au KT NB : pulsotype requis si staphylocoque à coagulase négative. IAC majeure KT : cathéter. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Schéma et résultats Infections de cathéter 2 095 patients éligibles 1 636 patients inclus 1 525 patients ≥ 1 KT évaluables 27 541 KT-j analysés (1 617 CA et 1 915 CVC) 1 212 patients ≥ 1 CA 1 403 patients ≥ 1 CVC 1 090 patients ≥ 1 CA + ≥ 1 CVC Densité d’incidence pour 1 000 cathéter-jours CA (n = 1 617) CVC (n = 1 915) Colonisation IAC majeure Tous pansements 11,4 (n = 127) 0,99 (n = 11) 11,1 (n = 183) 1,09 (n = 18) Pansement standard 17,8 (n = 90) 6,1 (n = 37) 16,2 (n = 123) 1,5 (n = 11) Pansement CHGIS 1,6 (n = 8) 0,5 (n = 3) 6,8 (n = 60) 0,8 (n = 7) Même densité d’incidence colonisation ou IAC pour CA et CVC. Les chiffres retrouvés sont ceux de la littérature : - densité d’incidence des infections : • CA : 1,7/1 000 KT-j • CVC : 2,1/1 000 KT-j - densité d’incidence de colonisation : • CA de 9,4 à 15,7/1 000 KT-j • CVC de 12 à 16,8/1 000 KT-j CHGIS : ChlorHexidine Gluconate-Impregnated Sponge. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

CA < 8 jours versus ≥ 8 jours, p = 0,008 Résultats Infections de cathéter : probabilité de colonisation J5 J10 J15 CA Tous pansements (%) 1,3 2,4 3 Pansement standard (%) 1,9 3,8 5,5 Pansement CHGIS (%) 0,8 0,9 CVC 1,2 1,6 1,4 CA < 8 jours versus ≥ 8 jours, p = 0,008 CA versus CVC ≤ 7 jours NS > 7 jours p = 0,0078 Probabilité de colonisation différente en fonction du temps pour les CA. Différence significative pour la probabilité de colonisation des CA avec les pansements standards. Probabilité de colonisation différente entre CA et CVC. Aucune différence sur les infections associées aux KT : faible nombre. Densité d’incidence de colonisation des cathéters ≥ 8 jours CA CVC RR 24,5 15,4 1,59 (1,17-2,17) [p = 0,0001] La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Résultats Infections de cathéter : facteurs de risque de colonisation en analyse multivariée Type de KT Variables HR (IC95) p CA Insertion fémorale 2,40 (1,66-3,49) 0,0001 Insuffisance cardiaque 2,37 (1,22-4,60) 0,011 Insuffisance respiratoire 1,62 (0,99-2,63) 0,053 Variables HR (IC95) p CVC Choc septique 0,63 (0,41-0,96) 0,033 Trauma 1,89 (1,11-3,21) 0,018 Antibiothérapie dès l’insertion 0,69 (0,50-0,95) 0,021 Site d’insertion Jugulaire 3,09 (1,96-4,88) 0,0001 Fémoral 7,05 (4,37-11,35) Limites : 1. Évaluation de la colonisation et non de l’infection associée au KT. 2. Étude observationnelle. 3. Un même patient peut être porteur d’un CVC et d’un CA ; lorsqu’il y a infection associée au KT, doit-on l’attribuer au CVC ou au CA (si même pathogène) ? HR : Hazard-Ratio. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Conclusion Infections de cathéter Contrairement aux CVC, la probabilité de colonisation (et donc d’infection) des CA augmente dans le temps Ne pas maintenir les CA plus de 8 jours La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

En résumé, pour la pratique… Infections de cathéter Révision des recommandations pour les CA ? Candidémie Recommandations à nuancer ? (et à harmoniser…) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Modification de l’antibiothérapie probabiliste des infections de pacemakers et défibrillateurs implantables ? Adaptation de l’antibiothérapie indispensable dès réception des résultats Endocardite et chirurgie Toujours une incertitude sur le bénéfice de la chirurgie précoce dans les EVN Ne pas la retarder quand l’indication est clairement présente Oui Probable Peu probable Discussion ouverte La Lettre de l’Infectiologue