INFECTION à HPV et CANCER du COL UTERIN Dr. B. SOPENA-BONNET Colposcopie, Gynécologie médicale et Anatomopathologie

INFECTION à HPV et CANCER DU COL Rappel épidémiologique de l’infection à HPV Approches diagnostiques des lésions liées à une infection à HPV ( ne pas confondre infection et lésion) Possibilités de traitement de ces lésions Possibilités de prévention contre l’infection à HPV?

RAPPEL EPIDEMIOLOGIQUE DE L’INFECTION à HPV Présentation de l’agent viral Activité pathogène du virus Mode de transmission Installation et évolution de l’infection à HPV

L’AGENT VIRAL (HPV ) est un Human Papillomaviridae Il existe 120 génotypes d’HPV, dont 40 infectent la muqueuse ano-uro-génitale. Certains (environ 15) sont potentiellement oncogènes (16,18,45,31,56,68,52,35….). Parmi eux les génotypes 16 et 18, sont le plus fréquemment retrouvés en Europe et en Amérique du Nord dans les cancers du col, du vagin, de la vulve et de l’anus. Les H.P.V. sont aussi responsables des condylomes génitaux (HPV 6 et 11 notamment). L’incidence des condylomes a été estimée à 10 pour 100 000 habitants.

STRUCTURE DU VIRUS Virus de petite taille, il est constitué d’une molécule d’ADN circulaire, double brin, d’environ 8000 paires de bases. Molécule d’ADN qu’on peut mettre en évidence dans les cellules infectées . (test de recherche d’ADN viral par hybride capture).Elle comporte un site E2 de coupure et deux sites de protéines oncogènes E6 et E7. La molécule d’ADN est entourée d’une capside de surface, composée de 72 capsomères comportant les protéines L1 et L2, à l’origine du caractère antigénique spécifique du virus. C’est l’identification de cette dernière qui a permis la fabrication de capsides de synthèse et par suite de vaccins prophylactiques spécifiques (Gardasil concernant les virus 16,18,6 et 11. et Cervarix concernant lui les virus 16 et 18)

ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS Comme dans toute infection virale : 3 acteurs sont en jeu: l’agent viral, l’hôte et l’environnement Premier acteur : l’agent viral en cause. Une quarantaine de virus HPV infectent la muqueuse ano-uro-génitale. Une quinzaine sont potentiellement oncogènes par ordre de fréquence (en Europe et en Amérique du Nord) 16,18,45,31,56,68,52,35…. La présence d’ADN viral potentiellement oncogène est repérable par les tests d’hybride capture. Le test le plus fréquemment utilisé utilise une sonde globale pour l’ensemble des virus HPV potentiellement oncogènes. Il existe aussi des tests sélectifs qui permettent d’identifier spécifiquement le ou les virus en cause.

L’ ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS (suite) Deuxième acteur : l’hôte infecté: L’immunité est d’abord tissulaire locale . Or le tractus génital de la femme est un mauvais site inducteur et effecteur des réponses immunitaires tissulaires. A l’opposé chez l’homme les défenses sont meilleures. (expliquant les péniscopies négatives des partenaires). L’infection est transmissible, mais non obligatoirement transmise. Une immunité systémique secondaire en développant une mémoire immune peut prévenir l’infection. Ce fait explique les cas d’immunité acquise après une infection asymptomatique transitoire ou après des lésions transitoires guéries. C’est cette réaction immunitaire systémique qui est utilisée dans le cas des vaccinations préventives. A l’inverse une évasion immunitaire est possible. Elle serait liée au polymorphisme des systèmes HLA. Ce qui expliquerait la prédisposition génétique de certains phénotypes HLA envers le cancer du col.

ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS (suite) Troisième acteur : l’environnement. On a ainsi constaté que la persistance du virus augmente progressivement avec l’âge. De même, programmé pour favoriser la grossesse le système immunitaire du tractus génital est modifié (déficit en immunité cellulaire cyto-toxique), ce qui explique la fréquente flambée des lésions condylomateuses pendant la grossesse. Les pathologies s’accompagnant d’un déficit immunitaire (l’infection à HIV , certaines affections systémiques….) ou les traitements responsables de déficiences immunitaires (immuno-suppresseurs, corticothérapie, chimiothérapie….)favorisent l’installation d’infection à HPV. Enfin des MST associées, voire le tabac (par l’intermédiaire de la nicotine) pourrait jouer un rôle de co-facteurs.

MODES DE TRANSMISSION DE L’INFECTION A HPV La transmission se fait par voie cutanéo-muqueuse par contact direct, le plus souvent lors des rapports sexuels « aboutis » ou non (mais d’autres modes sont possibles : mains, linges, échange de sous-vêtements?). La protection par préservatifs est très incomplète(le virus peut être transmis via les zones génitales non couvertes par le préservatif). Le virus atteint les cellules basales au niveau de micro lésions La prévalence de l’infection est forte chez les femmes de moins de 30 ans, et quelque soit le type d’HPV, elle diminue avec l’âge de la femme (avec un second petit pic en péri ou post ménopause) Il peut-être éliminé d’emblée ou donner une infection transitoire qui régresse en 12 à 24 mois environ, avec des taux de clairance à 70 % à 1 an et de 70 à 90 % en 2 ans. Le virus peut rester quiescent pendant des années L’infection est alors latente.(impossible de fixer la date de contamination)

INSTALLATION et EVOLUTION de L’INFECTION Le virus pénètre dans l’épithélium au niveau des couches basales, en regard d’un microtraumatisme. Trois possibilités selon l’hôte et le contexte d’environnement : Soit l’élimination du virus en un à deux ans, très fréquente quand l’hôte est jeune. L’infection est alors transitoire. Soit la persistance, et réplication du virus, dans la cellule sous forme de virions. La réplication se traduit par la formation de cellules koïlocytaires qui vont desquamer car le virus n’est pas cytolytique. La lésion ainsi constituée (ou condylome) est contaminante Soit l’intégration dans le génome de la cellule infectée du brin d’ADN viral après rupture de ce dernier au niveau du site E2 . Dans ce cas la lésion virale entraine l’installation de CIN ( Cervicale intra-épithéliale néoplasie). D’abord de bas grade (CIN1), puis de haut grade (CIN2 ou 3), la CIN peut évoluer vers un carcinome.

CARACTERISTIQUES de l’EVOLUTION D’UNE CIN (HPV INDUITE) En cas d’infection persistante à HPV potentiellement oncogène la progression vers le cancer du col est lente (10 à 15,voire 20 ans). Age moyen du cancer du col utérin : 55 ans . Des évolutions très rapides, souvent chez des femmes jeunes, sont possibles, mais restent heureusement rares. Le cancer du col utérin, est précédé de lésions intra-épithéliales à évolution progressive (lésions de bas grade CIN1 évoluant vers des lésions de haut grade CIN2,CIN3. Les organes concernés par ces lésions sont faciles d’accès . Leur dépistage est de pratique courante . Enfin leur traitement si nécessaire, stoppe cette évolution. Il faut aussi rappeler que les lésions intra-épithéliales peuvent aussi régresser (57% des CIN1, 43%des CIN2, 32%des CIN3 –Ostör AG. Natural history of cervical intraepithélial neoplasia : a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993) Il est classiquement admis que les évolutions favorables vers la régression des lésions sont fréquentes chez les femmes jeunes.

AU TOTAL L’INFECTION A H.P.V. Est très fréquente dans la population. On peut la considérer comme un marqueur de l’activité sexuelle. Son évolution est très complexe et personnalisée par l’interaction de l’agent viral en cause, de l’hôte infecté et de l’environnement de cette infection (intervention de co-facteurs: déficits immunitaires innés ou acquis, MST associées, tabagisme …..) Il n’existe actuellement aucun traitement de l’infection virale. On ne sait traiter que les lésions consécutives à l’infection. Heureusement les organes concernés sont très facile d’accès au dépistage, au diagnostic et aux traitements si ces derniers sont nécessaires. Il faut donc rassurer les patientes et prendre son temps pour expliquer pourquoi il faut patienter, et ne pas surtraiter des lésions qui peuvent, dans certains cas, régresser spontanément totalement. Mais ne pas oublier aussi d’informer de la possibilité de récidives des lésions, après régressions spontanées ou secondaires à un traitement. Et mettre en place une surveillance attentive de ces patientes.

APPROCHES DIAGNOSTIQUES DES LESIONS VIRALES L’Examen clinique: à la recherche de condylomes vulvaires. La condylomatose vulvaire peut être isolée (avec des frottis de dépistage négatifs) Cytologie: permet la suspicion d’infection à HPV (parakératose, présence de koïlocytes) isolée ou associée à des atypies évoquant une CIN. Test de recherche d’ADN viral : test actuellement recommandé dans le cas d’aspect ASCUS évoqué sur les frottis (avec remboursement SS) Colposcopie : avec une préparation oestrogénique indispensable pour les femmes ménopausées. Permet un examen soigneux du col et du vagin car les lésions à HPV sont souvent multifocales. Certains aspects sont en faveur d’une suspicion d’infection à HPV (un relief micro-papillaire acidophile après application d’acide acétique, un aspect lugol faible hétérogène après application de Lugol). L’examen colposcopique oriente les biopsies qui seules permettent le diagnostic. Histologie : Confirme le diagnostic de condylome (sur la triade: hyperplasie papillomateuse, présence de koïlocytes dans les couches superfielles et maturation kératosique en surface) et permet de faire le diagnostic de lésions CIN ou VAIN associées .

APPROCHES DIAGNOSTIQUES (suite) L’ordre de ces examens est immuable. Leur pratique au complet est indispensable avant tout traitement. La recherche d’A.D.N. de HPV même avec typage viral ne constitue actuellement qu’une information complémentaire très ponctuelle, dans cette approche diagnostique des lésions du col utérin. Le test de recherche d’ADN viral à partir de cellules recueillies par frottis de la muqueuse et conservées dans un milieu approprié, est actuellement spécifiquement recommandé en cas de frottis de dépistage constatant des aspects de type A.S.C.U.S.(indication qui autorise son remboursement SS). Certains l’utilisent en complément du frottis, en cas de suspicion de lésions de bas grade et dans le cadre d’une surveillance après traitements physiques de lésions cervico-vaginales. Aucun traitement physique ne doit être effectué au terme d’une seule recherche d’ADN HPV avec typage viral. La décision d’un traitement de lésions cervico-vaginales exige au préalable, un bilan complet colposcopique et histologique de ces lésions.

LES LESIONS CERVICO-VAGINALES INDUITES SONT SOUVENT POLYMORPHES ET MULTIFOCALES Des lésions dystrophiques, des lésions intra-épithéliales de bas grade et de haut grade peuvent se juxtaposer Il existe , en général un gradient de gravité centripète des lésions à partir de la jonction. Et ne jamais oublier qu’une biopsie est un prélèvement très ponctuel. D’où la nécessité d’un schéma bien détaillé en 3 exemplaire (dossier,patiente,pathologiste) et surtout de faire plusieurs biopsies sur des aspects macroscopiques différents. Les répertorier soigneusement sur le schéma, les identifier par des numéros et les répartir dans des flacons numérotés

INTERET DU CURETAGE ENDOCERVICAL Il est très indiqué en cas de lésions partiellement ou essentiellement endocervicales (jonction vue ou non vue) En cas de suspicion d’atypies glandulaires sur les frottis. Il est plus performant que le frottis endocervical par simple brossage. Correctement effectué, il ramène des lambeaux d’épithélium glandulaire ou malpighien, voire des fragments de muqueuse. Il apporte ainsi des informations histologiques, sur une muqueuse non accessible à la pince à biopsie. La technique de prélèvement est très facile, mais doit être rigoureuse. Col fixé par une pince de Pozzi, grattage de l’endocol à l’aide d’un grattoir de Vidal. Le matériel ramené à l’orifice du col(sang, mucus, lambeaux d épithélium) doit être mouché par une pince à polypes et mis a part dans un flacon de formol. Il n’est pas très douloureux. Mais il faut prévenir la patiente de la possibilité de contractions utérines

POSSIBILITES THERAPEUTIQUES des LESIONS HPV INDUITES? Il ne faut pas confondre infection à HPV et lésions consécutives à l’infection à H.P.V. En ce qui concerne l’infection à HPV actuellement il n’existe aucun traitement permettant l’éradication du virus. C’est pourquoi, il n’est pas possible de savoir si les récidives après traitement des lésions, sont dues à des virus persistants ou à de nouvelles contaminations. On ne peut pas traiter l’infection virale, mais on peut traiter physiquement sans difficultés les lésions HPV induites.

POSSIBILITES THERAPEUTIQUES DES LESIONS HPV INDUITES ?(suite) Traitement des lésions condylomateuses sans CIN associées: Dans ce cas on a recours à des traitements physiques (diathermocoagulation, laser, cryothérapie voire exérèse chirurgicale). Le traitement par stimuation immunitaire lytique vis-à-vis des cellules HPV infectées type Aldara est réservé aux condylomes vulvaires. Le traitement des lésions condylomateuses est souvent compliqué (lésions multifocales), les récidives sont fréquentes (20 à 30% des cas et plus en cas de contexte de déficience immunitaire). Donc ne pas surtraiter de façon intempestive. Dans certains contextes cliniques « le wait and see » s’impose. Traitement des lésions HPV induites associées à des CIN . C’est le grade des CIN associées qui dicte la nécessité de traiter et le choix du traitement en fonction du bilan colpo-histologique ,

POSSIBILITES ACTUELLES D’UNE PREVENTION DE L’INFECTION à HPV ? On peut activer une immunité humorale avec production d’anticorps neutralisants contre les protéines de la capside L1 et L2, par administration de particules virales vides (sans ADN) de synthèse, appelées « virus like particules » : action des vaccins prophylactiques GARDASIL concernant les H.P.V. 6,11,16,18 et CERVARIX concernant le 16 et le 18. Les vaccins thérapeutiques faisant actuellement l’objet de recherche, essaie d’induire des Lymphocytes T cytotoxiques contre les oncoprotéines virales E6 et E7. Maintenir une bonne trophicité des muqueuses génitales. L’atrophie secondaire à une carence oetrogénique qu’elle soit physiologique (post ménopause ou longue aménorrhée) ou secondaire à un traitement hormonal favorise la fragilité de la muqueuse (risque de micro-lésions) et l’installation d’infections cervico-vaginales.

DANS LA PREVENTION DES LESIONS HPV INDUITES, LA CYTOLOGIE DE DEPISTAGE RESTE UNE PRIORITE (suite) A l’heure de la vaccination, parce que les H.P.V. 16 et 18 ne sont responsables actuellement que de 80% au maximum des cancers invasifs du col utérin. Parce que la chaine de contamination n’est pas rompue : la vaccination n’est pas obligatoire et les garçons sont exclus de cette vaccination. Parce que l’efficacité du vaccin à long terme et la durée de l’immunité acquise après vaccination reste encore à évaluer. Les tests de recherche d’ADN sont très sensibles, et pas assez spécifiques, pour permettre seul, un dépistage . Chez la très jeune femme, les infections à HPV sont fréquentes, transitoires et asymptomatiques.

HISTOIRE NATURELLE de l’INFECTION à HPV/ un article de référence HO G.Y. et coll Natural history of cervical Papillomavirus infection in young women N.E.J.M vol 338 fev. 98 Une étude sur le suivi de 608 étudiantes universitaires, par frottis, colposcopies et tests viraux tous les 6 mois.