WORKSHOP VHB ET FIBROSE Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty avec le soutien du laboratoire

Les experts Coordinateurs de projet V. Leroy / L. Serfaty Rédacteurs thématiques F. Bailly / P. Sogni V. de Ledinghen / V. Paradis C. Hézode / D. Thabut

Sommaire Histoire naturelle de la fibrose au cours de l’hépatite B p.05 F. Bailly / P. Sogni Evaluation de la fibrose dans l’hépatite B p.49 V. de Ledinghen / V. Paradis Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98 C. Hézode / D. Thabut

Editorial Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d’un travail collectif. Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d’un workshop. Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers. Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.

HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L’HÉPATITE B F. Bailly / P. Sogni avec le soutien du laboratoire

Sommaire Epidémiologie de l’hépatite B et de ses complications Histoire naturelle de l’hépatite B Les différentes phases de la maladie Hépatite B et carcinome hépatocellulaire Conclusions

Prévalence mondiale de l’hépatite B La France apparait comme un pays de faible prévalence de l’AgHBs même si les chiffres sont variables en fonction des régions et des groupes à risque. Les génotypes retrouvés le plus fréquemment en France sont les génotypes A et D. Prévalence AgHBs <2% : faible 2-7% : intermédiaire ≥8% : élevée Génotypes Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: 1250-1262

Impact clinique de l’hépatite B dans le monde 50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 15–25 % de décès par cirrhose ou cancer 2 milliards contaminés par le VHB 1/3 de la population mondiale est contaminée par le VHB. Parmi les personnes contaminées, 350 millions sont porteuses chroniques du VHB dont 15 à 25% décèderont par cirrhose ou cancer. 350 millions de porteurs chroniques du VHB Population mondiale (6 milliards) 500 000 à 1 200 000 décès / an par complications du VHB Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107 8

L’hépatite B en France Prévalence des marqueurs de l’hépatite B : AgHBs + : 0,65% et anti-HBc + : 7,3% 1 La découverte de l’AgHBs est fortuite pour 69% des patients 2 La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4 Mortalité annuelle ≈ 2,2/100 000 avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4 Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v. 6 La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%) 1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: 546-555 2 Larsen C  et al. BEHWeb 2010 (1) 3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: 355-360 4 Zarski JP et al. J Hepatol 2006 5 Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: 750-758 6 Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58: 473-471

Histoire naturelle de l’hépatite B

Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques Réplication virale Réponse immune Réaction inflammatoire Activité histologique + + - + Développement de la fibrose Les lésions histologiques d’hépatite chronique sont la conséquence essentiellement d’une interaction entre le système immunitaire et le virus de l’hépatite B. Il s’agit d’une toxicité indirecte. La réponse immune joue également un rôle de feed-back négatif sur la multiplication virale. La perpétuation de ce conflit est responsable des lésions hépatiques d’activité inflammatoire, de nécrose et du développement de la fibrose hépatique.

AgHBe – / anticorps anti-HBe + Histoire naturelle de l'hépatite B AgHBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte AgHBe + AgHBe – / anticorps anti-HBe + HBV DNA 109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI Cette diapositive montre l’évolution fluctuante de l’infection virale B caractérisée par la fluctuation du taux de transaminase sérique. Ce diagramme différencie les formes chroniques actives des formes chroniques inactives. ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA HCA Hépatite Chronique Active Cirrhose Cirrhose Benhamou JP, Editions

Histoire naturelle de l'hépatite B Transmission périnatale Clairance de l’AgHBs Séroconversion HBe (anti-HBe +) Transmission horizontale AgHBe + Phase active Phase de tolérance immune Anti-HBe+ Hépatite chronique active Portage inactif du virus B 90-100% 90% (5-10%/an) 80-90% 10-20% 20-40% ?? 0,5-1% /an 30-50 ans D’après McMahon B. Hepatology 2009

Facteurs influençant la progression de la fibrose Facteurs liés au VHB Facteurs liés à l’hôte Facteurs liés à l’environnement Charge virale (> 2 x 103-4 UI/ml) Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète…) Mutation génome A1762T/G1764A Pré-S Génotypes C et D Progression de la maladie hépatique Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Liaw & Sollano. Liver Int 2006

Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de la fibrose en l’absence de traitement Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell % Cette diapositive montre l’évolution du score de fibrose sous placebo dans 2 études : patients AgHBe + (n=55 ; Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003) et patients AgHBe - (n=145; Marcellin P et al. N Engl J Med 2003). La fibrose a été  évaluée selon le score de Knodell. Les biopsies hépatiques ont été réalisées à l’inclusion et à la 48ème semaine sous placebo. Les critères d’inclusion étaient la présence d’un AgHBs + depuis au moins 6 mois, un ADN du VHB et des ALAT élevées (AgHBe + : ADN du VHB > 5 log copies/ml et ALAT comprises entre 1,5 et 15 la limite supérieure de la normale et AgHBe - : ADN du VHB > 6 log copies/ml et ALAT comprises entre 1,2 et 10 LSN) chez des personnes âgées de 16 à 65 ans. (n=145) (n=55) Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003

Mortalité liée au VHB Femmes Hommes Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 Peu de patients traités et peu de comorbidités Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge Femmes Hommes Probabilité de survie (%) L’hépatite B impacte directement sur la mortalité, surtout au-delà de 40 ans chez l’homme et 50 ans chez la femme. La mortalité totale et liée au VHB est plus importante chez l’homme que chez la femme (à 10 ans : 8,9 % versus 4,1 % et 4,8 % versus 1,2 % respectivement). La mortalité liée au carcinome hépatocellulaire est environ 2 fois plus importante que celle liée aux décompensations de la cirrhose. Les décès liés au CHC représentent 70 % des causes de mortalité par cancer chez les hommes contre 37 % chez les femmes. Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois) Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

Les différentes phases de la maladie

Portage chronique de l’AgHBs Tolérance immune Hépatite active Portage inactif AgHBs + AgHBe +/- - ALAT < LSN LSN - 5xLSN ADN-VHB (UI/ml) > 7 log 3 - 7 log < 2 000 (< 20 000) Atteinte hépatique Activité = 0 F0 Activité + F0-F4 F0-F1 Ce tableau représente schématiquement les 3 différentes phases du portage chronique du virus de l’hépatite B. La difficulté en pratique est de distinguer un portage inactif d’une hépatite chronique B AgHBe - avec une activité faible et une fibrose ayant déjà pu se développer. LSN : Limite Supérieure de la Normale

Portage chronique de l’AgHBs : physiopathologie Tolérance immune Hépatite active Portage inactif Lc T cytotoxique Hépatocyte infecté Le virus de l’hépatite B n’est pas directement cyto-pathogène et les lésions hépatiques au cours de l’hépatite B sont secondaires à la réponse immune cytotoxique dirigée contre les Ag viraux exprimés à la surface des hépatocytes infectés. Ces lésions surviendront donc lorsqu’il existe une réplication virale permettant l’expression des Ag viraux (AgHBc et AgHbe) et lorsque la réponse immunitaire vis-à-vis du VHB est effective. Durant la phase de tolérance immune qui survient le plus souvent chez des enfants contaminés à la naissance ou dans les premiers mois de la vie, il existe une réplication virale forte, les Ag viraux sont exprimés, mais la réponse immune cytotoxique vis-à-vis du VHB est faible ou inexistante. Il n’existe donc pas de lésion hépatique. Sur le plan biologique, les ALAT sont normales et sur le plan virologique la réplication virale est élevée. Lorsqu’il existe une rupture de tolérance (le plus souvent chez les adultes jeunes) et dans tous les cas d’hépatite chronique active, les Lc (Lc =lymphocytes) T cytotoxiques reconnaissent les Ag viraux présenté par le système HLA et vont entrainer une lyse hépatocytaire responsable des lésions hépatiques. Les ALAT sont alors élevées et la réplication virale variable mais généralement moins élevée que lors de la phase de tolérance. Le portage inactif est caractérisé par une réplication faible ou nulle. Le génome viral intégré dans le génome hépatocytaire code pour la synthèse de protéines d’enveloppes (AgHBs) mais il n’y a pas d’expression d’Ag viraux à la surface des hépatocytes. La réponse immune cytotoxique n’a donc pas de cible et il n’y a pas de lyse hépatocytaire. Cette phase se caractérise donc par des ALAT constamment normale, une réplication virale faible et l’absence de lésion hépatique évolutive. Particules virales Enveloppes virales non infectieuses Infection de nouveaux hépatocytes

Les différentes phases de la maladie Tolérance immune

Phase de tolérance immune 21 CTL Lymphocyte T cytotoxique AgHBc/e Marqueurs : AgHBe + ADN du VHB +++ ALAT = N Foie = N Hépatocyte infecté Le virus de l’hépatite B n’est pas directement cyto-pathogène et les lésions hépatiques au cours de l’hépatite B sont secondaires à la réponse immune cytotoxique dirigée contre les Ag viraux exprimés à la surface des hépatocytes infectés. Ces lésions surviendront donc lorsqu’il existe une réplication virale permettant l’expression des Ag viraux (AgHBc et AgHbe) et lorsque la réponse immunitaire vis-à-vis du VHB est effective. Durant la phase de tolérance immune qui survient le plus souvent chez des enfants contaminés à la naissance ou dans les premiers mois de la vie, il existe une réplication virale forte, les Ag viraux sont exprimés, mais la réponse immune cytotoxique vis-à-vis du VHB est faible ou inexistante. Il n’existe donc pas de lésion hépatique. Sur le plan biologique, les ALAT sont normales et sur le plan virologique la réplication virale est élevée. VHB Particule virale infectieuse 21

Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi de tolérance immune (%) Patients en phase 100 80 60 40 20 10 30 50 70 Dans cette étude conduite à Hong Kong, 57 patients immuno-tolérants ont été suivis pendant 5 ans et évalués sur le plan histologique. La tolérance immune était définie par : AgHBs + et AgHBe + depuis plus de 6 mois, ALAT normales sur 3 dosages consécutifs espacés de 6 mois avant la première biopsie, ADN du VHB > 7 log copies/ml au moment de la première biopsie, absence de traitement avant la première biopsie, consommation d’alcool de moins de 10 g/jour. Les patients ayant un score de fibrose > F1 à la première biopsie n’étaient pas inclus dans l’étude. Les patients étaient biopsiés à l’entrée dans l’étude et après 5 ans de suivi pour ceux qui restaient immuno-tolérants. Les patients qui présentaient une cytolyse étaient biopsiés avant d’être sortis de l’étude. A l’issue des 5 années de suivi, 9 des 57 (15,8%) patients ont présenté une cytolyse et ont donc rompu leur tolérance. Caractéristiques des patients : Nombre de patients : N=57, Sexe (M/F) : 34/23, Age (années) : 31 (18-41) ALAT (U/L) : 30 (4-42), AgHBe positif : 57, ADN du VHB log10 copies/ml : 9,81 (7,12>10,00) Génotype B/C : N=32/25, Score HAI : 4 (1-8) Fibrose F0 : N=19, Fibrose F1 : N=38 Nombre espace porte : 12 (9-14) Suivi (mois) Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%) Hui et al. Hepatology 2007; 46: 395-401

Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants Biopsie initiale Biopsie à 5ans Nombre de patients 33 31 15 16 1 Scores de fibrose Pas de progression de la fibrose en l’absence de rupture de tolérance Hui et al. Hepatology 2007; 46:395-401

Le patient immunotolérant : évolution 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois) Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif 3 (25%) → HCA 3 (25%) → élévation transitoire des ALAT Probabilité de rupture de tolérance 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 -102,8 mois) On constate une perte de tolérance chez 12 patients (38%) dont 6 patients (50%) évoluent vers un portage inactif. Chez 5 de ces 6 patients, on observe une élévation transitoire des ALAT de 1,9 à 8 fois la normale pendant une durée de 1 à 13 mois. L’ADN du VHB devient négatif chez 3 patients et est compris entre 4 000 et 29 000 cps/ml chez 3 patients. 3 patients (25%) évoluent vers une hépatite chronique active et 3 patients (25%) ont une élévation transitoire des ALAT (4 - 18 mois) puis sont à nouveau immunotolérants (11 - 33 mois) Il n’y a pas de biopsie de suivi dans cette étude. Seuls les 3 patients ayant évolué vers une hépatite chronique ont été traités. mois Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

La tolérance immune en pratique Critères diagnostiques Contamination néo-natale Age < 35 ans ALAT < LSN (répétées) AgHBe + ADN du VHB > 7 - 8 log UI/ml Pas de risque de fibrose Mais risque de carcinome hépatocellulaire Surveillance sans traitement Risque de rupture de tolérance

Les différentes phases de la maladie Portage inactif

Définition du Portage inactif AgHBe / ALAT / ADN-VHB AgHBe négatif ALAT < LSN ADN du VHB < 2 000 UI/ml Test non-invasif de fibrose ? Le stade de portage inactif se définit par les caractéristiques biologico-virologiques décrit dans cette diapositive et stables sur une durée d’au moins 1 an. L’évaluation de la fibrose se fait habituellement par test non invasif. De même, une surveillance sans traitement est habituellement recommandée. Dans les dernières recommandations de l’EASL, le fait d’avoir un ADN du VHB compris entre 2 000 et 20 000 UI/ml avec des transaminases normales et de façon stable sur une durée d’au moins 3 ans, se rapproche du portage inactif en terme de risque faible de développement de la fibrose. Suivi minimum de 1 an Surveillance sans traitement EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Porteur inactif de l’AgHBs (rémission) 28 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs AgHBe - Anti-HBe+ ADN du VHB < 2000 UI/ml ALAT = N Foie = rémission Hépatocyte infecté Le virus de l’hépatite B n’est pas directement cyto-pathogène et les lésions hépatiques au cours de l’hépatite B sont secondaires à la réponse immune cytotoxique dirigée contre les Ag viraux exprimés à la surface des hépatocytes infectés. Ces lésions surviendront donc lorsqu’il existe une réplication virale permettant l’expression des Ag viraux (AgHBc et AgHBe) et lorsque la réponse immunitaire vis-à-vis du VHB est effective. Le portage inactif est caractérisé par une réplication faible ou nulle. Le génome viral intégré dans le génome hépatocytaire code pour la synthèse de protéines d’enveloppes (AgHBs) mais il n’y a pas d’expression d’Ag viraux à la surface des hépatocytes. La réponse immune cytotoxique n’a donc pas de cible et il n’y a pas de lyse hépatocytaire. Cette phase se caractérise donc par des ALAT constamment normale, une réplication virale faible et l’absence de lésion hépatique évolutive. AgHBs VHB Enveloppes virales non infectieuses Particule virale infectieuse 28

Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe - Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > 20 000 UI/ml pendant 12 mois de suivi Evaluation du risque de passage au stade d’hépatite chronique B Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > 2 000 UI/ml Hépatite chronique HBe - (%) Suivi (mois) Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans 24 % Figure 2 : Risque en fonction du taux d’ADN du VHB initial ADN du VHB < 2 000 UI/ml ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml Dans cette étude, la progression des porteurs inactifs vers une hépatite chronique B AgHBe - ne survient par définition qu’au bout de 12 mois de suivi. Les porteurs inactifs sont défini par des ALAT normales et un ADN du VHB < 20 000 UI/ml durant le suivi initial de 12 mois. Le passage de l’état inactif à l’hépatite chronique B Hbe - est défini par la survenue d’une élévation de l’ALAT associée à des lésions d’hépatite chronique à la PBH après le suivi initial. Le risque cumulé de passage au stade d’hépatite chronique B AgHBe - est de 12, 16 et 24% à 2, 3 et 4 ans (Figure 1). En analyse multivariée, les seuls facteurs indépendants retrouvés associés au risque de passage au stade d’hépatite chronique B AgHBe - sont le niveau initial d’ALAT (plus élevé mais dans la normale) et un taux initial d’ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml. Chez les patients ayant un ADN du VHB initial < 2 000 UI/ml, le risque cumulé de passage au stade d’hépatite chronique B AgHBe - est d’environ 20% alors qu’il est d’environ 60% parmi ceux ayant un ADN du VHB initial > 2 000 UI/ml (Figure 2). Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008

Quantification de l’AgHBS et portage inactif Le suivi (médiane 29 mois) de 209 porteurs chroniques du VHB Hbe - et infectés par le génotype D a permis de classer les patients entre porteurs inactifs (IC = inactive carrier) et porteurs actifs (AC = active carrier). Cette figure montre les résultats de la quantification initiale de l’AgHBs dans les différents groupes de patients. La quantité d’AgHBs était significativement plus basse chez le porteurs inactifs (médiane 62 UI/ml) par rapport aux différents groupes de porteurs actifs (médianes 883, 5412 et 740 UI/ml). Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010

Portage inactif en pratique Critères diagnostiques ALAT < LSN (répétées) AgHBe - ADN du VHB < 2 000 UI/ml : stable > 1 an Quantification de l’AgHBs Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose ?) Risque de carcinome hépatocellulaire Surveillance sans traitement Sauf si facteur de risque

Les différentes phases de la maladie Hépatite chronique active

Phase de clairance immune lors de l’hépatite chronique 33 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs : AgHBe +/- ADN du VHB + ALAT +++ Foie = HCA AgHBc/e Hépatocyte infecté HLAI Cette phase de clairance immunitaire correspond à une hépatite chronique active avec un déséquilibre entre la réponse immune et la réplication du virus entrainant des lésions nécrotico-inflammatoires. On différencie les hépatites chroniques active AgHBe + (infection active par un virus « sauvage » et les hépatites chroniques actives AgHBe - à mutants « pré-cores » (émergence d’un mutant pré-core caractérisé par une absence d’expression de l’AgHBe). VHB Particule virale infectieuse 33

Impact du sexe et de la cytolyse L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose Impact du sexe et de la cytolyse sexe masculin cytolyse ALAT ≥ 45 UI/l ALAT : 15-44 UI/l ALAT< 15 UI/l Homme Femme Risque cumulé de cirrhose Risque cumulé de cirrhose La cohorte REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver disease/cancer-Hepatitis B Virus) a inclus 3 653 patients porteurs de l’AgHBs et négatifs pour le VHC dans 7 centres à Taïwan entre 1991 et 1992. Les patients ont été suivis jusqu’en juin 2004, l’incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire ont été recueillis pendant cette période ainsi que les données démographiques et virologiques. Les graphiques montrés sur la diapositives montrent l’impact du sexe masculin sur le risque de progression vers la cirrhose et le lien entre le niveau de cytolyse et le risque d’évolution cirrhogène. Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011

L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose Impact du statut HBe 38% 17% années Taiwan et Corée ___ AgHBe négatif - - - AgHBe positif Europe à 5 ans Incidence cumulée de cirrhose Ces deux graphiques issus de la revue publiée par G. Fattovich en 2008 montrent les données d’incidence cumulée de cirrhose selon le statut HBe et l’origine géographique européenne ou asiatique. En Asie du sud est, l’incidence cumulée de cirrhose à 5 ans était de 8% en présence d’AgHBe et de 13% dans les cas d’hépatite chronique B AgHBe -. En Europe, l’incidence cumulée de cirrhose à 5 ans était de 17% en présence d’AgHBe et de 38% dans les cas d’hépatite chronique B AgHBe -. Fattovich et al. J Hepatol 2008

L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose Impact d’une virémie élevée (REVEAL) ADN du VHB de base (copies/ml) ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 Test du Log rank p<0,001 N = 3 582 36.2% 23.5% 9.8% 4.5% Suivi (ans) Incidence cumulée de cirrhose 0.4 0.3 0.2 0.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years of follow-up 5.9% Cumulative incidence of liver cirrhosis La cohorte REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver disease/cancer-Hepatitis B Virus) a inclus 3 653 patients porteurs de l’AgHBs et négatifs pour le VHC dans 7 centres à Taïwan entre 1991 et 1992. Les patients ont été suivis jusqu’en juin 2004. L’incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire ont été recueillies pendant cette période ainsi que les données démographiques et virologiques. Les courbes présentées sur cette diapositives montrent une très bonne corrélation entre le niveau de réplication virale et l’évolution cirrhogène. Un ADN du VHB élevé à l’inclusion dans la cohorte était associé à un risque plus élevé d’apparition d’une cirrhose au cours du suivi. Il est important de signaler que les patients inclus dans cette cohorte avaient entre 30 et 65 ans et que cette population ne comporte donc pas (ou très peu) de sujets tolérants immuns. La réplication virale dans cette cohorte est donc associée à une hépatite chronique active (Hbe + ou Hbe -). Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006

Impact de l’hépatite Delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite B Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A en fonction du statut VHD Probabilité de survenue d’une décompensation (%) VHD + HBe - VHD - HBe + Cette étude rétrospective s’intéresse à l’impact de la co-infection delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B chez 200 patients européens porteurs d’une cirrhose virale B compensée et suivis pendant une durée médiane de 6,6 ans. Parmi ces patients, 20% étaient porteurs d’Ac anti-VHD. En analyse multivariée, l’infection VHD, un taux de gamma globuline élevé et une albuminémie basse étaient associés à la survenue d’une décompensation; l’infection VHD et l'âge étaient associés à la survenue d’un CHC et l’ensemble de ces paramètres étaient associés à la survie. Après ajustement aux caractéristiques biologique et clinique à l’entrée dans l’étude, le risque relatif de survenue d’une décompensation chez les patients VHD + était de 2,2 (0,8 – 5,7) par rapport aux patients VHD -. Ce risque relatif étaient de 3,2 (1-10) pour le CHC et de 2 (0,7 – 5,7) pour la mortalité. Après ajustement, la probabilité à 5 ans de survenue d’une décompensation était de était de 18% chez les patient VHD +/HBe -, 14% chez les patients VHD +/HBe + et 8% chez les patients VHD +/HBe -. L’infection delta est donc un facteur de progression de la fibrose au cours de l’infection chronique B. VHD - HBe - Temps (mois) VHD + AgHBe - VHD - AgHBe - VHD - AgHBe + Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : 420-426

Hépatite chronique active en pratique Critères diagnostiques AgHBe +/– ADN du VHB > 2 000 UI/ml ALAT élevées ou fluctuantes Ni tolérance immune Ni portage inactif Degré d’activité et stade de fibrose à évaluer (PBH / tests non invasifs de fibrose) Risque de carcinome hépatocellulaire Traitement en fonction du degré d’activité et du stade de fibrose + surveillance

Hépatite B et carcinome hépatocellulaire

Hépatocarcinogenèse virale B Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Hépatite Chronique Cirrhose VHB Action directe CHC 1. Mutagenèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. Transactivation Pré-S2/S délétés Protéine X ADN du VHB + autres facteurs: Alcool, … Il existe 2 types de carcinogenèse virale. Une carcinogenèse indirecte qui est la plus fréquente et qui passe par l’intermédiaire de la cirrhose. Une carcinogenèse directe qui passe essentiellement d’une part par l’intégration au hasard dans le génome de l’hôte au niveau d’un gène impliqué par exemple dans la multiplication cellulaire et d’autre part, par l’activité transactivationnelle de protéines d’information virale comme la protéine X. D’après S. Pol

L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1) Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie 10% 1,0% 0,1% Incidence cumulés de CHC années à 5 ans Le risque de carcinome hépatocellulaire est nettement plus élevé en cas de cirrhose. Dans les études européennes et américaines, le risque à 5 ans est estimé à 10 % en cas de cirrhose, 1 % en cas d’hépatite chronique et à 0,1 % en cas de portage inactif. Fattovich et al. J Hepatol 2008

L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (2) Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen’s Mary Hospital – Hong-Kong 820 patients AgHBs + Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans Patients avec cirrhose Facteurs de risque indépendants Cirrhose (RR 7,31) Sexe masculin (RR 2,98) ADN du VHB (RR 1,28) Age (RR 1,07) ± Mutation pré-core (RR 3,66) Risque cumulé de CHC (%) Même dans les études asiatiques, la cirrhose apparaît comme le principal facteur associé à la survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Patients sans cirrhose Suivi (mois) Yuen MF et al. J Hepatol 2009

L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (3) Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL) ADN du VHB de base (copies/ml) 16 ≥1.0x106 1.0–9.9x105 1.0–9.9x104 300–9.9x103 <300 14.89% 14 Test of trend p<0.01 N=3,653 12.17% 12 10 8 Incidence cumulée de CHC (%) La cohorte REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver disease/cancer-Hepatitis B Virus) a inclus 3653 patients porteurs de l’AgHBs et négatifs pour le VHC dans 7 centres à Taïwan entre 1991 et 1992. Les patients ont été suivi jusqu’en juin 2004. L’incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire ont été recueillis pendant cette période ainsi que les données démographiques et virologiques. Les courbes présentées sur cette diapositive montrent une très bonne corrélation entre le niveau de réplication virale et le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC). 6 4 3.57% 2 1.37% 1.30% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 3 Suivi (ans) Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

Porteur chronique de l’AgHBs Dépistage du carcinome hépatocellulaire Qui dépister ? Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de transplantation Patients avec une hépatite B chronique active sans cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire Comment dépister ? Échographie tous les 6 mois Réalisée par un médecin expérimenté Le 3ème groupe de patients à dépister est plus difficile à cerner car hétérogène. L’âge et l’origine géographique / mode de contamination sont probablement à intégrer dans la décision. L’échographie tous les 6 mois est la seule méthode qui a démontré une efficacité dans le dépistage. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Conclusion (1) La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l’AgHBs 3 stades de la maladie sont décrits : Tolérance immune Portage inactif Hépatite chronique active AgHBe + ou - Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers

Conclusion (2) Le stade d’hépatite chronique active est associé à un risque d’aggravation de la fibrose et d’évolution vers la cirrhose La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques

Objectifs pédagogiques Connaître l’impact de l’hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire Identifier les populations cibles pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire

Mots clés Portage inactif, tolérance immune Hépatite chronique active HBe + / HBe - ALAT Charge virale Progression de la fibrose Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Mortalité Facteurs de risque

EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L’HÉPATITE B V. de Ledinghen / V. Paradis avec le soutien du laboratoire

Sommaire VHB et fibrose : évaluation histologique Lésions hépatiques liées au VHB Pathophysiologie Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB Hépatite B : marqueurs non-invasifs Conclusion

VHB et Fibrose Evaluation histologique

Cirrhose et maladies du foie Foie normal VHB Lésions nécrotico-inflammatoires Hépatite sévère Insuffisance hépatique Hépatite aigue Régénération L’infection par le VHB entraine des lésions d’hépatite aiguë qui peuvent se révéler très sévères (insuffisance hépatique). Cette hépatite peut être résolutive ou progresser vers une hépatite chronique et aboutir à une cirrhose. Hépatite chronique Foie normal Cirrhose 2002 EASL international conference on hepatitis B

Lésions hépatiques liées au VHB

Lésions nécrotico-inflammatoires Espace porte L’infection chronique par le VHB entraîne des lésions hépatiques nécrotico-inflammatoires qui vont induire le développement d’une fibrose. Les lésions nécrotico-inflammatoires sont caractérisées par une inflammation des espaces porte (1) qui sont majoritairement infiltrés par des cellules lymphocytaires. Cet infiltrat peut dissocier les lames bordantes et réaliser des images de nécrose périportale (ou nécrose parcellaire, (2)). Dans le lobule, des hépatocytes nécrosés (ou corps de Councilman) peuvent être présents, isolés ou accompagnés par de cellules inflammatoires (3). 1 2 3 Nécrose lobulaire (corps apoptotique) Inflammation portale Nécrose parcellaire

Caractéristiques de l’infection VHB Hépatocytes en verre dépoli HBs : marquage cytoplasmique hépatocytaire HBc : marquage nucléaire hépatocytaire 1 Quelques caractéristiques morphologiques peuvent être observées : la présence d’hépatocytes en verre dépoli (1). La présence des antigènes du VHB dans le noyau des hépatocytes (HBs dans le cytoplasme (2) ou HBc dans le noyau (3)). 2 3

Fibrose : aspect histologique * * * * * * * * Le développement de la fibrose est la conséquence des lésions nécrotico-inflammatoires et constitue un mécanisme cicatriciel mis en jeu par le parenchyme hépatique. La fibrose est définie par la production et l’accumulation de matrice extracellulaire (MEC)* qui se dépose initialement dans les espaces et va s’étendre entre eux pour réaliser des bandes fibreuses extensives (ou septa). On définit des stades de fibrose selon sa sévérité, la cirrhose étant le stade ultime. La fibrose est évaluée sur biopsie hépatique à l’aide de colorations spéciales (trichrome ou picro-sirius). Ici trichrome. * * * Espace porte * * * Foie normal Fibrose portale Septa fibreux Cirrhose

Scores histologiques Hépatites chroniques virales Evaluation de la sévérité des lésions hépatiques Lésions nécrotico-inflammatoires : Grade (Activité) Lésions de fibrose et remaniements architecturaux : Stade (Fibrose) Différents scores disponibles Scores ½ quantitatifs, discontinus, catégories Knodell, Métavir, Ishak,… Des scores histologiques ont été proposés pour définir l’intensité des lésions hépatiques liées aux hépatites chroniques d’origine virale. Ces scores séparent les lésions d’activité (ou grade), reflétant l’intensité des lésions nécrotico-inflammatoires, et la sévérité de la fibrose (ou stade). Différents scores histologiques ont été publiés et validés dans les hépatites virales B et C : score de Knodell, score Métavir, score d’Ishak …. Tous ces scores évaluent de façon semi-quantitative des lésions élémentaires et définissent des catégories. L’apport significatif de la biopsie concerne sa capacité à mesurer les remaniements architecturaux.

Score Métavir Grade (Activité) Stade (Fibrose) De A0 à A3 en fonction de l’intensité des lésions nécrotiques lobulaires et périportales (l’inflammation portale n’est pas prise en compte) De F0 à F4 en fonction de l’extension de la fibrose Nécrose lobulaire Absente (0) Modérée (1) Sévère (2) Nécrose parcellaire Absente (0) Minime (1) Modérée (2) Sévère (3) A0 A1 A2 A3 Le score Métavir est un score développé par un groupe d’experts anatomopathologistes français. Les lésions d’activité sont gradées de A0 (pas d’activité) à A3 (activité sévère en fonction de l’intensité des lésions de nécrose lobulaire et parcellaire (voir tableau)). Le stade de fibrose définit 5 catégories de F0 (foie normal) à F4 (cirrhose). F1 (fibrose portale), F2 (présence d’au moins un (quelques) septa fibreux), F3 (présence de nombreux septa fibreux).

Concordances des stades Ishak / Métavir ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK METAVIR F0 Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 F1 Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 F2 Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques 4 F3 Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5 Cirrhose probable ou constituée 6 F4 Absente Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux Le stade de fibrose selon le score d’Ishak identifie 6 stades, comparés à 4 pour le score Métavir. Le score d’Ishak est donc un score plus précis mais dont la reproductibilité est inférieure. Ce tableau indique les concordances entre ces 2 scores. Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

Mesure de l’aire de fibrose Collagen Proportionate Area (CPA) % aire [fibrose/tissu] Mesure réalisée par analyse d’image sur une coupe colorée par le Picro-sirius Analyse quantitative, + sensible, reproductible Validée dans les infections VHC et VHB (Sturm N et al) Hétérogénéité VHB / VHC % moyen aire fibrose < dans les stades ≤F2 au cours de l’infection par le VHB (vs VHC) (Sturm N et al) A En parallèle des scores semi-quantitatifs, la fibrose peut être évaluée plus précisément en utilisant des logiciels d’images où les aires de fibrose (colorées en rouge par le picrosirius, figure A) sont numérisées (en vert, figure B) puis quantifiées par rapport à la surface totale de la biopsie. C’est une méthode plus sensible, comparée aux scores semi-quantitatifs, et reproductibles (analyse automatisée). Cette évaluation a été validée dans différentes études, dans l’hépatite chronique virale C, B et la transplantation hépatique. A stade de fibrose égale (F < F2), la quantité de fibrose, évaluée par morphométrie est inférieure au cours des hépatites chroniques virales B comparées aux C. Sturm N Liver Int 2013;33:428-438 Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492 B

Correspondance Stade Ishak Aire de fibrose dans le VHC ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK MESURE DE LA FIBROSE 1,9% Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 3,0% Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 3,6% Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 6,5% Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques 4 13,7% Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5 24,3% Cirrhose probable ou constituée 6 27,8% Ce tableau indique le % moyen de l’aire de fibrose en fonction du stade selon Ishak. On peut noter que la quantité de fibrose augmente de façon significative à partir du stade 3. Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

Relation entre le stade Métavir/Ishak et la quantité de fibrose (VHC) 35 30  30 25  25 20 Aire fibrose (%) 20 Aire fibrose (%) 15  15 10  10 5    5 F1 F2 F3 F4 1 2 3 4 5 Ces 2 figures, obtenues dans le contexte de l’infection virale C, mettent en évidence une notion importante : le stade de fibrose selon les scores (Métavir ou Ishak) n’est pas synonyme de quantité de fibrose. En effet, dans les stades peu évolués (≤ F2), le % de surface occupée par la fibrose n’est pas significativement différent. En revanche, on note une augmentation très importante de la quantité de fibrose pour les stades plus évolués. Score METAVIR Score d’Ishak Bedossa P et al. Hepatology 2003 Standish R A et al. Gut 2006 Stades < F2 : stade de la fibrose non corrélé à la quantité de fibrose Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492

Relation entre le stade Métavir et la fibrose (VHB) Total de fibrose en % Cette constatation est également retrouvée au cours de l’infection par le VHB, avec une différence minime et non significative en termes d’aire de fibrose entre les stades F1 et F2. Stade Métavir de la fibrose Sturm N Liver Int 2013; 33: 428-438

Pathophysiologie

La fibrose hépatique : genèse et régression Fibrose : résultat d’une dysrégulation Synthèse / dégradation matrice extracellulaire (MEC) Fibrose / régénération épithéliale Fibrogenèse : processus dynamique Cellules fibrocompétentes et cytokines variées L’élimination de l’agent causal est un prérequis à la régression de la fibrose Ex : éradication virale par traitement anti-viral… La fibrose hépatique est la conséquence d’une balance entre synthèse et dégradation de la MEC. La fibrogenèse hépatique est un processus dynamique mettant en jeu des cellules fibrocompétentes et des cytokines.

Cellules étoilées du foie Cellules étoilées du foie Les cellules étoilées du foie Cellules étoilées du foie Etat quiescent Cellules étoilées du foie Etat activé 5 à 8% des cellules du foie Espace périsinusoïdal Stocke la vitamine A Phénotype de myofibroblaste Marqueurs musculaires (Desmine, α-SMA) Les cellules étoilées sont la principale source de matrice extracellulaire au cours de la fibrose. Elles sont situées dans l’espace périsinusoidal. Dans le foie normal, elles stockent la vitamine A. Au cours de la fibrose, elles acquièrent un phénotype de myofibroblaste.

Les cellules fibroblastiques ** * ** ** La production de matrice extracellulaire met en jeu l’activation de cellules fibroblastiques, situées dans les espaces portes (fibroblastes portaux, 1) et dans l’espace péri-sinusoïdal lobulaire (cellules étoilées du foie, 2). Ces cellules peuvent être mises en évidence par immunohistochimie (Anticorps anti muscle lisse, 1 et 2). * 1 2 Mise en évidence des cellules fibrocompétentes (Anticorps anti muscle lisse +) (* Espace porte, ** Cellules étoilées du foie)

Activation de la cellule étoilée du foie Dans cet état dit activé, les cellules étoilées du foie vont produire les composants de la MEC sous l’action autocrine et paracrine d’un certain nombre de médiateurs, principalement le TGF. Elles vont également acquérir un certain nombre de fonctions, prolifération, contractilité et bien sur production de MEC. From Frieman SL J Hepatol 2003; 38: S38-S53

Régression de la cirrhose Cirrhose micronodulaire Cirrhose macronodulaire Cirrhose incomplète Même au stade de cirrhose, si toutefois elle n’est pas à un stade très évolué, la fibrose peut régresser et la transition de cirrhose micronodulaire à cirrhose macronodulaire puis cirrhose incomplète a été clairement mise en évidence, en particulier dans les maladies alcooliques du foie et les pathologies virales, après éradication de l’agent étiologique. Décrit quelque soit le facteur de risque de l’hépatopathie Principaux mécanismes impliqués dans la régression  production de la matrice extracellulaire  dégradation de la matrice extracellulaire Apoptose des cellules myofibroblastiques Régénération hépatocytaire Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1599-1607

Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB

Biopsie hépatique (PBH) La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d’en apprécier la sévérité La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d’en apprécier la sévérité. Plusieurs voies d’accès sont possibles. La voie transjugulaire est réservée en cas de thrombopénie, d’ascite importante. Elle permet de prendre les mesures de pression et de réaliser une biopsie rénale dans le même temps. Les fragments sont envoyés en anatomo-pathologie, où ils sont fixés (formol) et inclus en paraffine. Différents exemples de fragments sont illustrés, fragments dissociés classiquement obtenus lors de la biopsie d’un sujet cirrhotique en (1). La représentativité d’une biopsie repose sur sa taille (longueur et épaisseur) et le nombre d’espaces porte qu’elle contient. Dans l’idéal, une biopsie doit mesurer 20 mm et comporter >10 espaces porte (hors cirrhose). Réalisation de la biopsie - par voie intercostale - par voie transjugulaire - par voie laparoscopique Taille > 15 mm adéquate Dans l’idéal : 20 mm avec >10 espaces porte (hors cirrhose)

Critères indispensables du CR histologique d’une PBH effectuée chez un patient VHB Qualité et représentativité du prélèvement Nb fragments, taille, nb espaces porte Architecture hépatique Respectée ou non Activité Lésions nécrotico-inflammatoires Fibrose Lésions prénéoplasiques Dysplasie hépatocellulaire à grandes et petites cellules Lésions associées à des facteurs de comorbidité Stéatose, stéato-hépatite, surcharge pigmentaire,… Conclusion Hépatite chronique d’origine virale B (Score METAVIR : Activité Ax, Stade Fy) Le CR histologique d’une biopsie hépatique chez un patient infecté par le VHB doit comporter les critères indiqués.

A retenir PBH – Hépatite virale B Intérêts Inconvénients Description précise de l’ensemble des lésions morphologiques Liées au VHB Liées à des cofacteurs de morbidité potentiels Etablissement d’un score histologique (stade, grade) Mesures quantitatives de fibrose par morphométrie Examen invasif Morbidité <1%/ mortalité 0% (Cadranel et al) Variabilité échantillonnage Reproductibilité inter-observateur Les principaux intérêts et inconvénients de la biopsie sont énumérés. Cadranel J et al Hepatology 2000; 32: 477-481

En synthèse : la fibrose Reflète la sévérité de l’hépatopathie Vitesse d’évolution variable, non linéaire Intérêts de l’évaluation de la fibrose Clinique : le score histologique de fibrose prédit la progression vers la cirrhose Pronostique : le score histologique de fibrose prédit la survie Thérapeutique : le score de fibrose ne prédit pas la réponse au traitement dans l’hépatite virale B La fibrose représente la conséquence des lésions nécrotico-inflammatoires et reflète la sévérité de l’hépatopathie en altérant les fonctions principales du parenchyme hépatique. La vitesse de progression de la fibrose n’est pas linéaire et dépend de différents facteurs, dont l’âge, le sexe, … Connaître le stade de fibrose est une information importante du point de vue clinique, pronostique et thérapeutique. De Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 979-988

Hépatite B Marqueurs non-invasifs 75 75

Introduction L’évaluation invasive et non-invasive de la fibrose hépatique a un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique Même si pour l’instant l’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique doit être prudente au cours de l’hépatite B, les méthodes non-invasives font partie des outils utiles à la prise en charge des patients Meilleure caractérisation des porteurs inactifs Diagnostic de cirrhose Intérêt pronostique

Les performances des tests sanguins F2/F3/F4 Cirrhose Myers FibroTest 209 0,78 Kim 194 0,90 0,87 Wu Fibromètre 78 0,85 Très peu d’études sont disponibles quant aux performances diagnostiques des marqueurs sanguins dans le diagnostic de la fibrose hépatique et de la cirrhose au cours de l’hépatite B. Il faut donc être très prudent dans leur utilisation. Leur performance est inférieure à celle publiée au cours de l’hépatite chronique virale C. Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30 Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825 Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7

Les performances de l’élasticité hépatique Méthode n F2/F3/F4 F4 Marcellin FibroScan 173 0,81 0,93 Chan 161 Degos 284 0,78 0,85 Kim 194 0,87 0,91 Friedrich-Rust ARFI 114 0,75 0,97 Au cours de l’hépatite B, la performance de la mesure de l’élasticité hépatique pour le diagnostic de cirrhose est inférieure à celle observée au cours de l’hépatite C. Elle est cependant élevée. Ceci a conduit l’EASL à recommander cette technique pour le diagnostic de cirrhose tout en mettant en exergue l’absence de consensus quant aux valeurs seuils à utiliser. Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7 Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

Quelle valeur seuil utiliser ? Méta-analyse de 18 études (2 772 patients VHB) N Valeur seuil (kPa) Extrêmes (kPa) Sensibilité (%) Spécificité (%) F2/F3/F4 1625 7,9 6,1 – 11,8 74 78 F3/F4 960 8,8 8,1 – 9,7 64 F4 2051 11,7 7,3 – 17,5 85 82 Les valeurs seuils varient selon le souhait du clinicien : faut-il privilégier la valeur prédictive positive ? La valeur prédictive négative ? La sensibilité ? La spécificité ? Dans cette méta-analyse, les valeurs seuils sont indiquées pour une bonne sensibilité et spécificité. Cependant, d’autres valeurs seuils peuvent être utilisées si le clinicien souhaite privilégier une très bonne valeur prédictive négative pour le diagnostic de cirrhose (par exemple). Chon YE et al. Plosone 2012; 7e44930

Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases Patients VHB N=161 ALAT normales F0 F3 F4 5,0 9,0 12,0 kPa ALAT 1-5 X ULN F0 F3 F4 Les mesures d’élasticité hépatiques doivent toujours s’interpréter en fonction du contexte clinique et du taux des transaminases. En effet, l’inflammation intra-hépatique modifie l’élasticité hépatique : « le foie est plus dur en cas d’inflammation sévère ». 7,5 12,0 13,4 kPa Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44

Combinaison de deux tests Elasticité hépatique Score de Forns N=238 Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine Tous suggérent F3 VPN 92% Biopsie hépatique conseillée VPP 100% Une seule étude a évalué l’intérêt d’associer un test sanguin de diagnostic de la fibrose à la mesure de l’élasticité hépatique pour le diagnostic de la fibrose hépatique au cours de l’hépatite B. Cette combinaison permet de porter le diagnostic de fibrose avancée (F3/F4) avec une excellente valeur prédictive positive (100%) et d’éliminer le diagnostic de fibrose avancée avec aussi une très bonne valeur prédictive négative (92%). Cependant, il faut noter que dans environ 50% des cas, les malades sont dans la zone grise et donc doivent avoir recours à une PBH. A l’heure actuelle, on ne peut donc pas conseiller cette association. 44 à 57% des cas Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103

Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs 1 3 Etude de 329 malades VHB. Les porteurs inactifs ont une valeur d’élasticité hépatique significativement plus basse que les malades avec hépatite chronique active. La charge virale du VHB n’influe pas sur l’élasticité hépatique (contrairement à la valeur de l’ALAT). Dans le temps, la valeur d’élasticité hépatique ne se modifie pas. Parmi les malades porteurs inactifs suivis dans le temps, 11 avaient une valeur d’élasticité hépatique > 7,2 kPa à l’inclusion. Durant leur suivi, la valeur d’élasticité hépatique est revenue < 7,2 kPa dans tous les cas sauf deux. Ces deux patients ont eu une PBH qui a mis en évidence une fibrose F2 dans un cas et F3 dans l’autre. 24 months 2 Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65

Sévérité de la cirrhose (toutes étiologies) 15 75 kPa Elasticité hépatique Varices oesophagiennes stade 2/3 Child-Pugh B ou C Ascite Plus l’élasticité augmente, plus il y a de risque de complications cliniques. Cette étude ne concernait pas uniquement des malades suivis et pris en charge pour hépatite B. Carcinome hépatocellulaire Rupture de varices Foucher J et al. Gut 2006; 55: 403-8

Elasticité hépatique et contexte clinique chez 128 patients VHB Fibrose avancée (biopsie hépatique) 128 patients VHB Suivi 28 mois Incidence des évènements cliniques Age Elasticité hépatique N=128 Suivi 28 mois Mois après inclusion Incidence cumulée en % 128 patients avec HVB ayant eu un fibroscan et une biopsie hépatique avant de débuter un traitement par analogues nucléosidique ont été inclus. Ces patients avaient une fibrose avancée (≥3) et une charge virale élevée [ADN du VHB ≥2,000 IU/mL]. Tous les patients étaient suivis régulièrement pour détecter la survenue de complications hépatiques, notamment la rupture de varices oesophagiennes, l’encéphalopathie hépatique, l’infection de liquide d’ascite, le syndrome hépatorénal et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Le traitement nucléosidique, lamivudine ou entecavir, était prescrit après l’inclusion dans l’étude. A 4 ans, tous les patients ayant une élasticité du foie initiale > 19kPa ont développé une complication. Kim SU et al. Plosone 2012; 7:e36676

Elasticité hépatique et pronostic de CHC (VHB tout venant) Incidence cumulée de CHC 1 130 patients VHB Suivi 31 mois N=1130 Dans cette étude, 1 130 patients VHB ont été suivis pendant 31 mois en moyenne avec un dépistage du CHC : - Apparition de 57 cas de carcinome hépatocellulaire sur les 31 mois de l’étude . - L’analyse multivariée des facteurs de risque de CHC a mis en évidence : Age Sexe masculin Forte consommation d’alcool Albumine Positivité de l’antigène HBe Une élasticité hépatique élevée Jung KS et al. Hepatology 2011; 53: 885-94

FibroTest et survie 1 074 patients VHB Suivi 48 mois Plus de 1 000 malades suivis 4 ans ont été inclus dans cette étude longitudinale, dont le critère principal de jugement était la survie. En analyse multivariée, l’âge, la valeur de Fibrotest élevée et la charge virale élevée étaient associés au risque de décès. Ngo Y et al. PLosOne 2008; 3: e2573

FibroScan / FibroTest et survie 600 patients VHB Suivi 50 mois ≤ 0,85 > 0,85 P<0,001 P<0,001 ≤ 20 kPa > 20 kPa L’élasticité hépatique et le FibroTest sont associés au risque de décès. A noter que dans cette étude, le nombre d’évènements était faible (décès) et qu’il n’a donc pas été calculé de risque de décès par maladie hépatique. Tous les décès chez les malades porteurs inactifs n’étaient pas liés au foie. Elasticité FibroTest de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in press)

FibroTest au cours du traitement Cinétique du FibroTest par rapport à la baseline chez 283 patients traités pendant 2 ans par la Lamivudine Sur 44 malades avec cirrhose, 42 (95%) ont amélioré la valeur de leur FibrosTest à 24 mois 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0,73 N=283 0,52 F4 F2/F3/F4 p=0,01 F3 F2 Même si cette étude montre que le FibroTest diminue (et donc s’améliore avec le temps, sous traitement), il faut rester prudent quant à l’interprétation des résultats et ne pas conclure à tort qu’il n’existe plus de cirrhose. L’amélioration très rapide, dès les premiers mois, des valeurs de FibroTest pourrait être plus liée à l’amélioration de l’activité histologique. F1 F0/F1 NS F0 Baseline 6 mois 12 mois 24 mois Poynard T et al. Am J Gastroenterol 2005

Amélioration du FibroTest sous Adéfovir Adéfovir (n=304) ou placebo (n=158) Biopsie FibroTest p<0,0001 p<0,0001 score de fibrose score de fibrose Cette étude intéressante évalue en parallèle l’évolution du score de fibrose sur biopsie hépatique et du FibroTest. 304 malades inclus dans les essais de phase III de l’Adéfovir et ayant une biopsie avant traitement puis après 48 semaines de traitement ont été inclus et comparés à 158 malades du groupe contrôle. Une diminution modeste mais significative des valeurs de FibroTest était observée chez les malades du groupe Adéfovir, et était associée à une diminution, également modeste, du score histologique de fibrose. Néanmoins, le délai entre les deux biopsies était court. De plus, le nombre de malades pour lesquels une amélioration du FibroTest correspondait réellement à une amélioration histologique (en particulier ceux ayant une cirrhose initiale) n’était pas précisé. Dans l’attente de nouvelles études, il faut donc considérer que les malades cirrhotiques avant traitement doivent toujours être suivis comme des malades cirrhotiques même si leur valeur de FibroTest diminue (échographie semestrielle, etc…). Poynard T et al. J Viral Hépatitis 2009; 16: 203-213

Règles d’utilisation des tests sanguins Evalués par la HAS mais non recommandés Utiliser uniquement les tests réellement validés au cours de l’hépatite B (FibroTest, Fibromètre) Ces tests utilisent des variables non-spécifiques (Alpha-2 macroglobuline, Haptoglobine, Gamma-glutamyl transpeptidase, Bilirubine, etc…) Ne pas utiliser ces tests si l’un des paramètres peut être perturbé par une anomalie sans lien avec la fibrose hépatique (maladie de Gilbert, hémolyse, syndrome inflammatoire…) Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue Le résultat de ces tests est une probabilité (de 0 à 1) d’avoir une fibrose significative (F2/F3/F4)

Règles d’utilisation de l’élasticité hépatique Respecter les critères d’interprétabilité du FibroScan 10 mesures, ratio IQR/médiane, à jeun Ne pas utiliser en cas de modification de l’élasticité hépatique non liée à la fibrose hépatique (insuffisance cardiaque…) Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue

Recommandations EASL 2012 La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessaire chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne dépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrose hépatique. Il y a un intérêt croissant pour l’utilisation de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques ou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépatique en complément ou pour éviter la biopsie du foie. La mesure de l’élasticité hépatique a une bonne performance pour le diagnostic de cirrhose mais la valeur seuil optimale varie selon les études. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2012

Algorithme d’utilisation des marqueurs non-invasifs de fibrose – Malades AgHBe - Porteurs inactifs ADN du VHB < 20000 UI/ml PBH Hépatite AgHBe - ADN du VHB > 20000 UI/ml ALAT : 1 à 2N Marqueurs non-invasifs et traitement ALAT > 2N Cette proposition d’algorithme concerne les malades AgHBe -. Elle ne reflète pas les recommandations de l’EASL mais une proposition validée par les experts rédacteurs du diaporama. Les porteurs inactifs doivent avoir des valeurs de marqueurs non-invasifs normales. En cas de test anormal, il faut remettre en doute le diagnostic de porteur inactif et discuter une PBH. L’EASL conseille la mesure de l’élasticité hépatique pour le diagnostic de la cirrhose.

Conclusion (1) Interprétation prudente des résultats des tests Méthodes non-invasives utiles pour Le diagnostic de cirrhose La caractérisation du statut de porteur inactif Le pronostic des malades

Conclusion (2) En 2013, les marqueurs non-invasifs ne doivent pas être utilisés Dans le suivi sous traitement Chez les malades avec cytolyse importante (> 5 N) Lors d’une co-infection (notamment delta)

Objectifs pédagogiques Connaitre les principaux mécanismes de fibrogenèse et de fibrolyse hépatique au cours de l’hépatite B Savoir le principe de classification histologique des stades de fibrose Connaitre les avantages et les critères d’interprétation de la biopsie Identifier les situations cliniques ou la biopsie hépatique reste indispensable Identifier les situations cliniques ou les tests non invasifs sont suffisants Connaitre les indications, les critères d’interprétation et les limites des tests non invasifs dans l’hépatite B

Mots clés Fibrose, fibrogenèse Score METAVIR, score d’Ishak FibroTest, Fibromètre FibroScan, élastométrie hépatique

BÉNÉFICES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DU TRAITEMENT PAR LES ANALOGUES C. Hézode / D. Thabut avec le soutien du laboratoire

Sommaire Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme  Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée   Cirrhose compensée Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme

Diminution de l’ADN du VHB : impact sur l’activité histologique Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives (3428 patients) 1 090 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques 4 3 2 histologique par rapport à J0 - Médiane Amélioration de l’index d’activité r =0,96 p<0,000003 Cette méta-analyse comprenant un nombre important d’études montre l’association forte entre la réduction de la charge virale VHB et l’amélioration histologique. 26 études prospectives (1996-2002) ont été prises en compte. L’analyse de l’évolution de l’activité histologique en fonction de l’évolution de la charge virale a été réalisée chez 1 090 malades (population totale étudiée : 3 428 malades, 77% hommes, 26,4% asiatiques, 33,8% ALAT normales initialement, et 16,8% avec cirrhose, âge moyen : 35,8 ans). 1 080 patients AgHBe + ont été inclus dans 5 essais cliniques : 7 bras de traitement avec analogue, 1 bras IFN en combinaison avec un analogue et trois bras placebo. On voit sur la figure une corrélation exponentielle entre la diminution de la charge virale et l’amélioration de l’activité histologique. Le score de fibrose n’est pas inclus sur la figure. Chaque point représente un bras de traitement dont la taille est proportionnelle au nombre de malades inclus dans le bras. Ce résultat suggère qu’une virosuppression prolongée pourrait aboutir à une amélioration histologique durable dans le temps. 1 1 2 3 4 5 –1 Diminution ADN du VHB par rapport à J0 - Médiane log10 –2 Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: 1309-19

Entécavir et régression de la fibrose 10 20 30 40 50 60 Score Ishak de fibrose 6 5 4 Malades (n) 3 2 1 Etude de la réponse histologique à 1 an et à long terme (6 ans) chez 57 patients virosupprimés. Sous Entécavir, amélioration ≥ 1 point du score de fibrose (Ishak) chez 32% et 88% des malades à 1 an, et au cours du suivi long-terme, respectivement. Sous Entécavir, amélioration ≥ 2 points du score de fibrose (Ishak) chez 7% et 58% des malades à 1 an, et au cours du suivi long-terme, respectivement. La diminution moyenne du score de fibrose (Ishak) à long-terme était de 1,53 point. Les 10 malades initialement avec fibrose sévère ou cirrhose (Ishak ≥ 4) avaient également une amélioration de la fibrose. Tous les malades avaient une diminution du score d’Ishak (fibrose) d’au moins 1 point. 4 malades avaient une cirrhose (Ishak ≥ 5) et tous avaient une diminution du score de fibrose, la médiane était de 3 points (range= 1-4). Le tableau montre le nombre de malades pour chaque valeur du score d’Ishak en fonction du temps Score Ishak fibrose 0 1 2 3 4 5 6 Manquant Initial 1 13 19 14 6 2 2 0 Semaine 48 4 14 19 9 5 4 1 1 Long terme 32 11 7 6 1 0 0 0 n=57 virosupprimés Initial S 48 Long terme* * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans) Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Ténofovir et amélioration de l’activité inflammatoire Score de Knodell Etude de la réponse histologique à 5 ans chez 348 malades traités par Ténofovir au sein des études 102 et 103. L’intérêt majeur de cette étude est la taille de l’échantillon beaucoup plus important que celui de l’étude « long-terme » avec l’Entécavir (n=348 versus n=57). Le nombre de malades avec cirrhose est également plus élevé dans cette étude par rapport à l’étude « long-terme » avec l’Entécavir (n=96 versus n=4) Très nette amélioration de l’activité nécrotico-inflammatoire au cours du temps puisque la proportion de malades ayant une activité absente ou minime (score de Knodell entre 0 et 3) augmentait, passant de 8% à baseline, à 49% à 1 an et à 80% à 5 ans. n=348 virosupprimés Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5) 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348) P < 0, 1 P < , . 1 Score Ishak de fibrose 1 7 % 9 28 % 6 8 5 7 6 4 Malades (%) Sous Ténofovir, les histogrammes montrent que la proportion de malades avec un score Ishak (fibrose) entre 0 et 2 augmentait au cours du suivi passant de 39% à baseline, à 43% à 1 an et à 63% à 5 ans. Pendant cette même période, celle des malades avec un score d’Ishak entre 4 et 6 diminuait et passait de 38% à baseline à 28% à 1 an et à 12% à 5 ans. La virosuppression prolongée est associée à une régression de la fibrose et une réversion de la cirrhose dans la majorité des cas. Chez les 28% (96/348) des malades cirrhotiques à baseline (Ishak 5 ou 6), seulement 7% (25/348) restaient cirrhotiques. 5 3 4 2 3 1 2 1 n=348 virosupprimés Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques 74% des malades avec score d’Ishak ≥ 5 avaient une régression de la cirrhose - 5 4 3 2 1 n=15 n=41 n=14 n= n=24 Δ score Ishak de fibrose à 5 ans En d’autres termes, 74% (71/96) des malades initialement avec une cirrhose n’avaient plus de cirrhose 5 ans après l’instauration du traitement par Ténofovir (70/96 avaient une réduction du score d’Ishak de fibrose d’au moins 2 points) alors que 1% (3/252) des malades non cirrhotiques initialement progressaient vers la cirrhose au cours du suivi. Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques Facteur Régression cirrhose (n=71) Persistance cirrhose (n=25) P Age (% >40 ans) 69 80 0,438 Sexe (% Homme) 82 88 0,55 IMC [moyenne (DS), kg/m2] 25,7 (3,7) 29,0 (4,4) 0,0007 IMC <25 kg/m2 (%) IMC ≥25 et <30 kg/m2 (%) IMC ≥30 kg/m2 (%) 41 49 10 12 48 40 <0,001 Diabète de type II 1 6 0,001 Race (% Asiatiques) 27 0,171 Génotype A / D 12 / 40 8/ 14 Score d’activité histologique (Knodell) (moyenne [DS]) 8,8 (1,6) 9,0 (1,7) 0,687 Durée VHB positif (% >6 ans) 24 Score d’Ishak de fibrose à 6 (%) 76 92 ADN-VHB (moyenne log10 copies/mL) 7,4 7,5 0,631 En analyse multivariée, l’IMC initial était associé à une régression de la cirrhose (IMC <25 kg/m2 vs. IMC ≥25 kg/m2; OR 7,4 [95% CI, 1,87, 29,41]). D’autres paramètres qui ne figurent pas dans le tableau ont été analysés : ALAT, plaquettes, albumine, titre de l’AgHBs, et traitement antérieur par IFN ou LAM. Tous ces facteurs n’étaient pas associés de façon significative. Ces résultats suggèrent que la présence d’une autre hépatopathie d’origine métabolique serait associée à l’absence de régression de la cirrhose observée habituellement en cas de virosuppression prolongée. Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

A retenir La virosuppression prolongée par les analogues de deuxième génération s’accompagne à long terme pour la majorité des malades D’une amélioration de l’activité histologique D’une régression de la fibrose D’une régression de la cirrhose principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m2 n’ayant pas d’autre cause d’hépatopathie

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée Cirrhose compensée

Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe Résultats Score de Child (baisse ≥ 3 points) Résultats Survie sans transplantation Contrôle Lamivudine p<0,001 Lamivudine Pourcentage cumulé Pourcentage cumulé p=0,009 Contrôle Mois Il a été montré que la Lamivudine diminuait l’insuffisance hépatique chez les malades atteints de cirrhose. Dans cette étude publiée en 2000 (résultats préliminaires) puis 2001 (résultats finaux avec groupe contrôle), 23 patients cirrhotiques ayant une cirrhose décompensée (score CPT supérieur ou égal à 10, hépatite B active avec ADN du VHB détectable, absence de co-infection virale C, delta ou VIH et d’alcoolisme actif et absence d’insuffisance rénale ou d’ATCD de pose de TIPS) et mis sous Lamivudine 150 mg/j pour hépatite B active étaient suivis prospectivement. Ils étaient comparés à une cohorte historique de malades non traités avec lesquels ils étaient appariés. Le critère de jugement principal était la diminution du score de CPT ≥ 3 points. Le score de CPT était significativement diminué chez les malades sous Lamivudine et pas chez les contrôles, témoignant d’une amélioration de la fonction hépatique (p<0,001). Par ailleurs, dans cette étude, la survie sans transplantation était significativement plus importante chez les malades sous Lamivudine et la transplantation a pu être évitée chez 16 malades. A l’inverse, dans le groupe contrôle, tous les malades étaient transplantés ou décédaient. L’amélioration de la fonction hépatique sous Lamivudine a été retrouvée dans plusieurs autres études ouvertes non contrôlées, dont une chez les patients AgHBe -. Encore une fois, dans cette étude, des malades sous Lamivudine pouvaient être retirés de liste de transplantation hépatique (Kita-Cohen, Transplantation 2000; Jun 15;69(11):2382-3, Villeneuve et al., Hepatology 2000; 31: 207-210). Mois Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04) Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307 Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

Lamivudine et fonction hépatique Ne pas traiter trop tard Survie des malades en fonction de la durée de traitement Traitement de plus de 6 mois Totalité des malades Traitement de moins de 6 mois % survie Cependant, l’utilisation de Lamivudine chez les malades ayant une cirrhose décompensée entraîne 2 problèmes: - l’apparition de résistances à la Lamivudine entraînant des réactivations virales B parfois sévères et mortelles - certains malades sont traités trop tard et la baisse de la charge virale n’est pas assez rapide (sur des malades ayant une cirrhose sévère, dans une étude américaine, la courbe de survie était biphasique, avec des décès fréquents dans les 6 premiers mois de traitement). Chez ces malades, les facteurs prédictifs de non-réponse au traitement antiviral étaient : bilirubinémie élevée, TP bas, albuminémie basse, créatininémie élevée, témoignant de la sévérité de la maladie hépatique sous-jacente. Le taux de créatininémie, de bilirubine et un ADN du VHB détectable étaient fortement associés au taux de mortalité à 6 mois. Un modèle prédictif de survie à 6 mois des patients HBV avec cirrhose traités par Lamuvidine a ainsi été calculé, basé sur ces 3 variables : Index = 0,5 x bilirubine + 1,7 x créatinine + 1,8 x ADN du VHB (0 or 1). Mois Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): 719-27 Fontana et al., Liver Transplantation 2002; 8 (5): 433-439

L’Entécavir améliore la fonction hépatique A 12 mois Diminution significative du score de Child-Pugh Diminution significative du score de MELD Variation du score MELD Variation du score CPT Dans cette étude ouverte, 70 patients ayant une cirrhose score CPT B ou C, naïfs de tout traitement antiviral, ont été traités par Entécavir (ETV) 0,5 mg/j et suivis prospectivement. Comme cela avait été observé précédemment pour la Lamivudine, l’Adéfovir et la Telbivudine, les paramètres de la fonction hépatique (bilirubinémie, TP et albuminémie) étaient significativement améliorés après un an de traitement par ETV. Ainsi, de façon logique, les scores de CPT et MELD étaient également améliorés. A noter, ainsi que cela avait été observé dans l’étude de Fontana avec la Lamivudine, 16% d’aggravation de la fonction hépatique dans les 6 premiers mois de traitement antiviral, avec 9 décès avant 6 mois et seulement un décès après ces 6 mois (forme biphasique de la courbe de survie). Ainsi, chez les malades très sévères, il est important de suivre l’évolution de près au début du traitement, et d’envisager une transplantation hépatique rapide chez ceux dont la fonction hépatique ne s’améliore pas rapidement. Initial A 12 mois Initial A 12 mois Score de Child-Pugh Score MELD Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182

Entécavir et risque d’acidose lactique Série de 16 patients cirrhotiques sous ETV (0,5 -1 mg/j) Cirrhose sévère : Score de MELD de 22 à 38 Survenue de 5 cas d’acidose lactique Délai : 4 j - 8 mois d’ETV 3 cas d’acidose décompensée Evolution : Résolutive dans 4/5 cas, délai: 3-5 j après arrêt ETV Un décès d’insuffisance hépatique (ADN du VHB > 7 log UI/ml) MELD fortement corrélé à la survenue d’une acidose lactique (p=0,002) Une des inquiétudes lorsque l’on utilise les analogues de nouvelle génération chez les malades atteints de cirrhose décompensée est la survenue d’effets indésirables graves. Notamment, des tableaux d’acidose lactique ont été décrits chez les malades VIH avec certains analogues. L’acidose lactique traduit un tableau de toxicité mitochondriale, avec atteinte tubulaire proximale (Sd de Fanconi). La présentation clinique classique comporte la survenue de nausées et diarrhées, ainsi que d’une asthénie. Biologiquement, on observe une augmentation des lactates, et une diminution du pH si l’acidose lactique est décompensée. 4 cas d’acidose lactique ont été rapportés sous forme de cas cliniques : un chez un patient sous Lamivudine en association avec la Stavudine, 2 chez des malades sous TDF en association avec une trithérapie anti-VIH ou de l’ETV, et un sous ADV et ETV (Patel V et al., Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:109-114; Nelson M et al., AIDS 2008;22:1374-1376; Cohen SM et al., J Clin Gastroenterol 2009;43:1008-1010). Par ailleurs, dans une série de 16 patients traités par ETV, Lange et al. ont rapporté la survenue de 5 cas d’acidose lactique dont un mortel. Le seul facteur prédictif de survenue d’une acidose lactique retrouvé était un score de MELD élevé. Ce travail suggère une certaine prudence lors de l’utilisation d’ETV chez les malades ayant une insuffisance hépatique sévère. Cependant, il faut noter qu’aucun cas d’acidose lactique n’était noté dans l’étude de Liaw décrite précédemment, ni depuis. Lange CM et al; Hepatology 2009; 50: 2001-2006

Le Ténofovir améliore la fonction hépatique TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22) ADN du VHB indétectable, n (%) 31/44 (70,5) 36/41 (87,8) 16/22 (72,7) Amélioration du score CPT ≥ 2pts, n (%) 7/27 (25,9) 12/25 (48) 5/12 (41,7) Aggravation du 0/43 1/38 (2,6) 0/22 Variations du MELD (SE) -2,0 (-12,3) -2,0 (-18,4) -2,0 (-10,1) Le Ténofovir, analogue de nouvelle génération puissant, pour lequel aucune résistance n’a été retrouvée pour l’instant, a été étudié en comparaison à l’ETV et l’association TDF/Emtricitabine (FTC) chez des malades ayant une cirrhose (score CPT entre 7 et 12). Il s’agit d’un essai randomisé en double aveugle de phase 2. Les critères d’inclusion étaient : cirrhose décompensée CPT entre 7 et 12 ; hépatite B active avec ADN du VHB >103 copies/ml ; les critères d’exclusion étaient : varices grade II ou ATCD encéphalopathie sévère, infection ascite, rupture VO. Les malades étaient stratifiés en fonction de leur score de CPT et d’une éventuelle résistance à la Lamivudine. L’essai comportait 3 groupes de traitement : ETV n=22 (0,5 ou 1 mg/j) ; Ténofovir (TDF) n=45 (300 mg/j) ; association TDF/Emtricitabine (FTC) n=45 (200/300 mg/j). Sur le plan de l’efficacité, dans chaque groupe, l’ADN du VHB était devenu indétectable chez plus de 70% des malades. Chez les malades résistants à la Lamivudine, de façon non surprenante, le taux d’indétectabilité était inférieur chez les patients du groupe ETV. Dans chaque bras, encore une fois, on observait une amélioration de la fonction hépatique. A noter qu’aucun malade ne s’aggravait sur le plan de l’insuffisance hépatique dans les groupes TDF et ETV, et un seul malade dans le groupe FTC/TDF. Amélioration significative des paramètres de la fonction hépatique dans chaque bras Liaw et al., Hepatology 2011;53: 62-72

Impact du traitement antiviral sur le gradient de pression hépatique Lamivudine Initial A 12 mois On dispose également d’une seule étude rapportant l’effet du traitement par analogues sur le gradient de pression hépatique (GPH) chez les malades ayant une cirrhose virale B. Il s’agit d’une étude monocentrique ouverte prospective bien conduite, dans laquelle 19 malades ayant une cirrhose virale B et une hypertension portale significative (GPH ≥ 10 mm Hg) étaient traités par Lamivudine. Les critères d’inclusion étaient : Cirrhose histologiquement prouvée Une hépatite B active avec ADN du VHB détectable et AgHBe négatif Absence de co-infection virale C, delta ou VIH et d’alcoolisme actif Absence d’insuffisance rénale Patient naïf de traitement anti-VHB GPH à l’inclusion ≥ 10 mm Hg Un GPH était effectué à l’inclusion et à un an de traitement. Le critère de jugement principal était une diminution du GPH en-dessous de 12 mm Hg ou de 20%. De façon très intéressante, une baisse significative du GPH était observée chez 18 malades. Le seul malade chez lequel on observait une élévation du GPH avait développé une résistance à la Lamivudine. Quand on considérait la réponse hémodynamique, définie par une baisse du GPH de 20% au moins ou en-dessous de 12 mm Hg, chez les 13 malades qui avaient un GPH d’au moins 12 mm Hg à l’inclusion, une réponse était obtenue chez 10/13 patients. Ces patients sont donc à l’abri d’une complication de l’hypertension portale. Ces résultats très intéressants suggèrent que la virosuppression, de la même façon que la guérison chez les malades atteints d’hépatite virale B, entraîne une régression de l’hypertension portale. Initial A 12 mois Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lamivudine Manolakopoulos S et al. J Hepatol. 2009; 51: 468-74.

Réduction des évènements hépatiques sous Lamivudine Mois Décompensation hépatique (% de patients) Nombre de décompensations hépatiques Décompensation hépatique (% de patients) p=0,001 Il a été montré que la Lamivudine diminuait l’insuffisance hépatique chez les malades atteints de cirrhose. Dans l’étude princeps de la Lamivudine publiée dans le NEJM en 2002, 651 patients avec fibrose avancée (Ishak score d’au moins 4) ont été randomisés en 2 groupes : Lamivudine (n=436) et placebo (n=215). Le critère de jugement principal était la survenue d’une décompensation hépatique, définie par la survenue d’un CHC, d’une ISLA*, d’une rupture de VO ou du décès. La survenue d’une décompensation était significativement plus fréquente dans le groupe placebo que Lamivudine (17,7% vs 7,8%, p=0,001). Ce papier est le premier justifiant de traiter tous les malades avec fibrose avancée par analogues. *ISLA Infection Spontanée du Liquide d’Ascite Mois Nombre de décompensations hépatiques Liaw YF et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31

A retenir Le traitement par analogues Prévient la décompensation hépatique chez les malades ayant une cirrhose compensée Améliore la fonction hépatique chez les malades ayant une cirrhose décompensée Est bien toléré chez le malade ayant une cirrhose

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues » Nombre de CHC RR p IFN PBO Population totale 4,6% 9% 0,66 0,006 Cirrhotique 11,6% 21,5% 0,51 0,001 Analogues 2,8% 13,0% 0,22 0,0008 3,9% 22,4% 0,17 0,02 Non cirrhotique 1,8% 8% 0,21 0,0001 Sans résistance 2,9% 7,6% 0,36 0,009 AgHBe + 2,0% 9,9% 0,20 < 0,0001 Cette méta-analyse montre clairement le bénéfice du traitement de l’infection virale B sur la survenue du CHC, quel que soit le choix thérapeutique (IFN ou analogues) et quel que soit le groupe de patients traités (cirrhotique, non cirrhotique, sans résistance virale ou AgHBe+). Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77

Incidence cumulée de CHC (%) Risque de CHC en fonction de la virosuppression Traitement de 1ère ligne Total LAM-R 10 8,8% p=0,003 p<0,001 p=NS 8 7,5% 6,4% 5,9% 6 Incidence cumulée de CHC (%) 4 2,8% 2,3% Cette étude est une analyse de la littérature évaluant l’impact du traitement antiviral (administré pendant une période de plus de 2 ans, Lamivudine ± ADV, médiane 40 mois) sur l’incidence du CHC : 21 études incluant 3 881 patients traités et 534 patients non traités sont analysées. Le CHC est diagnostiqué chez 2,8% et 6,4 % des patients traités et non traités, respectivement (durant une période de 46 mois). Le CHC se développe moins fréquemment chez les patients naïfs avec réponse virologique par rapport à ceux sans réponse virologique (2,3 % versus 7,5 %, p<0,001), mais il n’y a pas de différence de risque de CHC entre les patients Lamivudine résistants avec ou sans réponse virologique après traitement de 2ème ligne, 5,9% versus 8,8%, p=0,466. 2 Traités Non-traités Oui Non Oui Non Virosuppression Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

Impact du score de fibrose sur la survenue d’un CHC chez les malades traités par analogues Suivi moyen = 40 mois AgHBe+ : 50% Incidence cumulée de CHC (%) 20 Incidence cumulée de CHC (%) 37,8% 40 < F4 F4 35 16 p<0,001 30 25 12 10,8% 20 15 8 8,3% Incidence du CHC chez les patients traités par analogue nucléosidique (NUC), en relation avec Ia présence ou non d’une cirrhose : 1/ Chez les patients naïfs de NUC traités par NUC, il est observé plus de cas de CHC dans le groupe de patients avec cirrhose (10,8%) que dans le groupe de patients sans cirrhose (0,5%), p < 0,001. Dans les deux études ayant inclus uniquement des malades cirrhotiques avec un suivi médian de 42-44 mois et pour lesquelles la réponse virologique était disponible, l’incidence cumulée de CHC était plus élevée chez les malades non virosupprimés par rapport aux malades virosupprimés, 37,8% versus 8,3%. 2/ Chez les patients traités par NUC et présentant une résistance au traitement, il est observé plus de cas de CHC dans le groupe de patients avec cirrhose (17,6%) que dans le groupe de patients sans cirrhose (0%), p<0,001. Le traitement antiviral réduit de façon significative l’incidence du CHC en comparaison aux patients sans traitement antiviral, mais le traitement n’élimine pas le risque de CHC. Parmi les patients traités, la cirrhose, le statut AgHBe négatif et l’échec à maintenir une réponse virologique prolongée sont associés à un risque augmenté de CHC. 10 5 4 3/36 17/45 0,5% ADN du VHB Négatif ADN du VHB Positif n=12 n=114 n= 2233 1054 Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

Incidence du CHC au cours du traitement par Entécavir 121 Décompensation 100 100 % 86 % 80 CHC n=17 Taux/an : 2,8% 60 Survie sans complications (%) 40 20 Dans cette étude de cohorte portant sur 418 patients VHB+ traités par Entécavir, 100 % des patients avaient un ADN du VHB indétectable à 5 ans que les patients soit AgHBe+ ou -. Le taux de séroconversion HBe était de 52 % à 5 ans. Un patient ayant eu une réponse partielle à 12 et 24 mois a développé une mutation de résistance après 40 mois de traitement et a répondu après ajout du Ténofovir. 17 patients ont développé un CHC durant le suivi à 5 ans soit un taux de CHC de 2,8 % par an. 11 malades sont décédés, dont 2 de CHC. 4 patients ont été transplantés pour CHC. 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois Patients à risque 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Survie à 5 ans chez les malades cirrhotiques Lampertico P, et al. J Hepatology 2013. Supp 1;58(755);S306 - Poster#755

Réduction de l’incidence du CHC sous analogue incidence cumulée de CHC (%) Test de Log-rank test : p<0,001 Durée du traitement (ans) 10 20 30 7,2% 13,7% 3,7% 1,2% Entécavir Contrôle 1 3 5 7 2 4 6 A partir d’une cohorte de 472 patients japonais traités par Entécavir entre 2004 et 2010 et d’une cohorte historique de 1143 patients non traités avec données cliniques complètes et sérum congelé suivi plus d’un an (1973-1999) ont été constitués 2 groupes de 316 patients appariés sur les principales caractéristiques initiales (score de propension l’appariement par âge, sexe, présence cirrhose, AgHBe, ADN du VHB, transaminases, GGT, bilirubine, albumine, plaquettes). Les seules différences étaient la consommation alcool et la durée de suivi supérieure dans le groupe contrôle. Les hommes, 46 ans d’âge moyen, ont une cirrhose dans 30% des cas, sont infectés essentiellement par génotype C avec forte réplication virale (AgHBe+ dans 42% des cas; ADN du VHB 6 log copies/ml). Le suivi standardisé consiste en : Écho ou TDM*/ 3 à 6 mois en cas de cirrhose et / 6 à 12 mois en l’absence de cirrhose AFP**, DCP ***/ 1 à 3 mois L’incidence cumulée de CHC à 5 ans était significativement moindre dans le groupe ETV : 3,7% vs 13,7%. *TDM : Tomodensitomètrie **AFP : alphafoetoprotéine ***DCP : gamma-carboxy prothrombine Patients à risque ETV Contrôle 316 264 277 185 246 101 223 44 200 2 187 170 RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03 Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print].

Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir 1 2 3 4 5 % CHC 48 96 144 192 240 288 336 Semaines Non cirrhotiques Cirrhotiques Cette étude a inclus les malades traités dans les études GS-US-0102 et GS-US-0103, deux études de phase III randomisées. Principales caractéristiques des malades à l’inclusion (152 cirrhotiques versus 482 non cirrhotiques) : - Age moyen : 45 vs 38 ans - Hommes : 81 vs 72 % - AgHBe positif : 40 vs 59 % - ADN du VHB (copies/ml) moyenne : 7,6 vs 7,7 log - ALAT (UI/l), moyenne : 143 vs 143 L’objectif de ce travail était de comparer l’incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients traités par Ténofovir par rapport au modèle prédictif REACH-B. Patients à risque Non cirrhotique 482 453 425 396 377 360 343 324* Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109* Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

Réduction de l’incidence du CHC sous Ténofovir Le Ténofovir permet de réduire l’incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement 10 15 20 25 30 Nombre cumulatif de CHC 48 96 144 192 240 288 336 Semaines 5 Prévus REACH-B Observés SIR = 0,50* (IC 95 % : 0,294-0,837) 1ère différence significative L’incidence du CHC sous Ténofovir est inférieure à celle prédite par le modèle REACH-B. Ce score intégrant 5 variables (âge, sexe, statut HBe, ALAT et ADN du VHB) permet de prédire le risque de carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints d’hépatite B non traitée (Yang et al, Lancet Oncol 2011). Chez les malades non-cirrhotiques, l’effet du Ténofovir devient visible après 2 ans de traitement et significatif (réduction de 55 %) à 6 ans de traitement. L’effet du Ténofovir est moins important chez les malades cirrhotiques. Mais ce résultat doit être interprété avec prudence du fait du petit nombre de malades. Le cohorte française CIRVIR pourra certainement confirmer ou infirmer ces résultats chez le malade cirrhotique. *Significatif pour un taux α de 0,05 SIR : Standardized Incidence Ratio Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

A retenir Le risque de développer un CHC chez un malade traité par analogue est globalement faible et diminué par rapport à un malade non traité Le traitement par analogue, associé à la virosuppression, diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques En cas de cirrhose, le risque de survenue d’un CHC persiste malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage

Récidive du CHC

Récidive du CHC après résection selon la charge virale 115 malades réséqués pour CHC Récidive du CHC (%) ADN > 5 log ADN < 4 log ADN fluctuant Il s’agit d’une étude montrant la relation entre niveau de charge virale et récidive de CHC après résection. 115 patients vivants un an après résection hépatique et sans récidive ont eu des mesures régulières d’ADN du VHB. La taille de la tumeur, le score de Child-Pugh, l’invasion vasculaire et un niveau d’ADN du VHB > 104 copies/ml au moment de la résection étaient des facteurs prédisant indépendamment la récidive. Cette étude suggère que le traitement par analogues de nouvelle génération pourrait diminuer la récidive. mois An et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension) Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010 4 569 patients AgHBs + avec résection curative d’un CHC Non traité Incidence cumulée en % Incidence cumulée en % Traité Non traité Il s’agit de la plus grosse étude sur le sujet, qui vient d’être publiée dans le JAMA. 4 569 patients, issus d’une cohorte nationale de suivi des patients atteints de maladies graves à Taiwan, ont été inclus. Ils avaient tous un AgHBs + et un CHC qui avait été réséqué. 4 051 patients n’avaient reçu aucun traitement antiviral en post-opératoire, et 518 avaient reçu des analogues (Lamivudine, Entécavir et Ténofovir). L’originalité de l’étude est un appariement très rigoureux en utilisant un score de propension. Les patients traités avaient plus souvent une cirrhose que ceux non traités (48,6% vs 38,7%; p<0,001), mais un plus faible risque de récidive de CHC (n = 106 [20,5%] vs n = 1765 [43,6%]; p<0,001) et une mortalité plus faible (n = 55 [10,6%] vs n = 1145 [28,3%]; p<0,001). Après ajustement sur les risques compétitifs, la cohorte traitée avait un risque de récidive à 6 ans significativement inférieur (45,6%; 95% CI, 36,5%-54,6% vs non traités: 54,6%; 95% CI, 52,5%-56,6%; p<0,001). Cette étude démontre donc que l’utilisation d’analogues est associée à un plus faible risque de récidive de CHC après résection, chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques. Les forces de cette étude sont les suivantes : - Gros effectif, pas de biais de sélection (registre national) - Données fiables (remboursements assurance maladie, admissions hospitalières, registre décès) Les limites sont décrites ci-dessous : - Manque de données précises sur le traitement chirurgical (résection curative ?) - Exclusion des patients ayant reçu Adéfovir ou IFN (n=29 dans le groupe non traité) - Définition récurrence : nécessitant une hospitalisation et un traitement (RX fréquence en externe ? Malades trop sévères pour être traités ?). Traité Taux de log modifié p < 0,001 Taux de log p = 0,002 Suivi Suivi Non traité Traité Non traité Traité CHC Décès Wu CY et al. JAMA. 2012; 308 : 1906-14.

A retenir Un traitement antiviral B par analogues doit être débuté avant hépatectomie chez les malades AgHBs + ayant un CHC Chez les malades Ac antiHBc avec ADN du VHB indétectable, une surveillance tous les 1 à 3 mois de l’ADN du VHB et des ALAT est possible, avec traitement dès que l’ADN du VHB devient détectable, ou un traitement préemptif (recommandations EASL 2012)

Objectifs pédagogiques Connaitre l’impact bénéfique à long terme du traitement par analogue de deuxième génération sur la fibrose hépatique et la cirrhose Savoir estimer les conséquences positives du traitement par analogue sur l’hypertension portale et le risque de décompensation Connaitre l’impact à court terme du traitement par analogue sur la fonction hépatique chez les cirrhotiques décompensés Connaitre l’impact du traitement sur le risque de CHC chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques Savoir identifier les malades devant bénéficier d’un dépistage du CHC

Mots clés Tenofovir, Entécavir, Lamivudine Régression de la cirrhose et de la cirrhose décompensée Amélioration de la fonction hépatique Transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire Prévention primaire Prévention secondaire