Patricia Pavese. Janvier 2007 INFECTION GRAVE Patricia Pavese. Janvier 2007

Qu ’est-ce qu ’une infection? INFECTION = résultat de l ’agression de l ’organisme par un agent infectieux. Ses manifestations cliniques résultent du conflit entre virulence du germe et capacités de résistance de l ’hôte Bone. Crit Care Med.1996;7:1125

Perte de l’homéostasie dans le sepsis Médiateurs pro-inflammatoires Lésion endothéliale Expression du facteur tissulaire Production de thrombine  Inflammation  Coagulation  Fibrinolyse PAl-1augmenté TAFIa augmenté Protéine C activée  Homéostasie PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1;TAFIa= thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. Carvalho J Crit Illness 1994;9:51 Kidokoro Shock 1996;5:223 Vervloet Semin Thromb Hemost 1998;24:33

Gdt Multidisciplinaire Sepsis-SSC– V8 Oct. 2006

Bone. Chest. 1992; 101: 1644-55 Opal. CCM. 2000; 28: S81-2

Reconnaissance précoce : définition des états septiques 3 niveaux de gravité : Sepsis : RIS + infection présumée ou identifiée Sepsis grave : sepsis + dysfonction ≥ 1 organe - lactates > 4 mmol/l OU - PAS < 95 mm Hg avant remplissage OU - PaO2/FiO2 < 300 OU - créatininémie > 176 mmol/L OU - INR > 1,5 OU TP > 60 sec -bilirubine > 35 mmol/l OU - thrombocytopénie < 100 000/mm3 OU - score de Glasgow < 13* Choc septique : sepsis grave + hypoTA non corrigée par un remplissage de 20-40 ml/kg (*)France uniquement Surviving sepsis campaign et recommandation Française 2006

= sepsis sévère + hypotension Sepsis sévère Choc septique = sepsis sévère + hypotension Sepsis sévère = sepsis + dysfonction d’organe Sepsis = SIRS + infection documentée SIRS

Epidémiologie SEPSIS = 11° cause de mortalité >750 000 DC / an aux USA > 500 DC / j 1° cause de mortalité des USI non cardiologiques monomicrobien : 90% si anaérobies, multimicrobien Augmentation incidence car plus de procédures invasives, plus ID, VIH, résistance microbienne

Incidences comparées Incidence aux USA (pour 100.000 habitants) SIDA 17 Cancer colorectal 48 Cancer du sein 112 Insuffisance cardiaque 196 Sepsis sévère 300 Centers for Disease Control and Prevention. 2000. Incidence rate for 1999. American Cancer Society. 2001. Incidence rate for 1993-1997. American Heart Association. 2000. Angus DC et al. 2001. Crit Care Med 29:1303-1310. National Center for Health Statistics. 2001

27% des adm 27% des adm>24H 30% des adm>24H Auteur Pays Lieu Année Fréquence Salvo, 1995 Italie 99 réa 12 mois, 93-94 12% des admissions en réanimation Brun Buisson, 95 France 170 réa med 8 semaines, 93 9% des adm Rangel-Frausto, 95 USA 1 hôpital 9 mois, 92-93 13% des adm Sands, 1997 8 hôpitaux 16 mois, 93-94 10% des adm Angus, 2001 936 hôpitaux, 7 états 12 mois, 95 11% des adm Padkin, 2003 UK 91 réa 5 ans, 95-00 27% des adm Martin, 2003 Hôpital 22 ans, 79-00 Alberti, 2002 Europe, Canada, Israël 28 réa 12 mois, 97-98 15% des adm Brun Buisson, 2004 206 réa 2 semaines, 01 Finfer, 2004 Autralie, NZ 23 réa 5 mois, 99 12% des adm Van Gestel, 2004 Pays-Bas 47 réa 1 jour, 01 Flatten, 2004 Norvège Hôpitaux 12 mois, 99 Silva, 2004 Brésil 5 réa 8 mois, 01-02 27% des adm>24H Sundararajan, 05 Australie 4 ans, 99-03 Vincent, 2006 Europe 198 réa 2 semaines, 02 30% des adm>24H

Mortalité La mortalité est variable en fonction des séries : - 28 à 50% - DMV : 15% - population hétérogène La mortalité est variable en fonction de la gravité initiale Elle est stable au cours du temps 1995 : 59% 2005 : 42% † Angus. Crit Care Med. 2001 ‡ Sands. JAMA. 1997 § Zeni . Crit Care Med. 1997 Brun-Buisson. CCM. 1996

Epidémiologie : causes de sepsis Poumon >> abdomen > urines…..

Epidémiologie 22 USI dans la région Parisienne. 100 554 entrées de 1993 à 2000 Augmentation régulière du nombre des chocs septiques hospitalisés en USI : 7 à 9,7% (p<0,001) Diminution de la mortalité au cours du sepsis en USI Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 : 165-72

P Pavese. Réanimation. 2005 Caractéristiques Groupe contrôle N = 92 Groupe intervention N = 98 p Sexe féminin, n (%) 37 (40,2%) 40 (40,8%) 0,93 Age, m (σ) 57,1 (16,0) 57,9 (17,1) 0,74 IGS II, m (σ) 40,7 (22,1) 42,1 (20,8) 0,64 Comorbidité active, n (%) 74 (80,4%) 75 (76,5%) 0,51 Infection documentée, n (%) 44 (47,8%) 38 (38,8%) Infection non documentée, n (%) 20 (21,7%) 23 (23,5%) Sans infection, n (%) 22 (23,9%) 33 (33,7%) Infection fongique, n (%) 10 (10,9%) 7 (7,1%) Traitement anti-infectieux 69 (75,0%) 65 (66,3%) 0,19 Prise en charge Ventilation assistée, n (%) 55 (59,8%) 50 (51,0%) 0,23 Choc ou amines pendant plus de 4 h, n (%) 36 (39,1%) 0,43 Epuration extra rénale, n (%) 23 (25,0%) 19 (19,4%) 0,65 Durée de séjour en réa, m (σ) 7,4 (7,7) 8,9 (8,3) 0,21 Durée de séjour totale, m (σ) 24,3 (23,8) 26,3 (24,1) 0,57 Décès en Réanimation, n (%) 24 (24,5%) 0,94 Décès à l'hôpital, n (%) 32 (34,8%) 39 (39,8%) 0,48 P Pavese. Réanimation. 2005

Epidémiologie Epidémiologie en 2000 Gram positif 52,1% Gram négatif 750 millions hospitalisations aux USA de 1979 à 2000 10 319 418 sepsis soit 13%. Incidence annuelle x 6 Epidémiologie en 2000 Gram positif 52,1% +26,3% /an Gram négatif 37,6% Polymicrobien 4,7% Anaérobies 1% Champignons 4,6% +20,7% Cathéter et corps étrangers Martin. NEJM. 2003; 348: 1546-54

INFECTION GRAVE PHYSIOPATHOLOGIE

Physiopathologie du sepsis Complexe INFLAMMATION FIBRINOLYSE COAGULATION Déséquilibre de la réponse immuno-inflammatoire de l ’hôte à un agent causal CHAOS….

Physiopathologie INFLAMMATION COAGULATION FIBRINOLYSE ALTEREE DMV mort Thrombose des petits et moyens vaisseaux Phénomènes hémorragiques DMV mort

Coagulation normale Interaction avec les systèmes de l’inflammation Événèment initial : lésion endothéliale. Expression du FT, activation de la coagulation La thrombine est formée, elle est transformée en fibrine Elle se lie à son so-récepteur la thrombomoduline sur la cellule endothéliale Activation de la protéine C et de t PA Activation des plaquettes et participation à l’activité de coagulation et antifibrinolytique thrombine attire PNN et donc augmente l’inflammation Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

Sepsis sévère au début Contrôle de l ’activité pro-coagulante cytokines cytokines Contrôle de l ’activité pro-coagulante pas de dépôt de fibrine Les systèmes anti-coagulants ont un effet anti-inflammatoire : diminution thrombine Activation de la coagulation à partir d’endotoxines, sous le contrôle de cytokines pro-inflammatoires À partir de monocytes et de cellules endothéliales Au début systèmes anti-coagulant et fibrinolytiques contiennent l’activité pro-coagulante Les systèmes anti-coagulants ont aussi des propriétés anti-inflammatoires en diminuant la thrombine formée En effet thrombine attire PNN et donc augmente l’inflammation Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

Sepsis sévère avancé  ++ ++  Activité pro-coagulante +++ : thrombi À une phase avancée, activité procoagulante majeure sous l’effet des cytokines pro-inflammatoire Activation antifibrinolytique +++ Systèmes de contrôle débordés : consommation des protéines inhibitrices, diminution de leur synthèse Activité pro-coagulante +++ : thrombi Anti-fibrinolyse ++ (augmentation PAI-1) : CIVD systèmes de contrôle débordés accumulation fibrine, thrombi, inflammation, DMV Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

Coagulation et sepsis Au cours du sepsis, on a : activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF a)  thrombi et micro-aggrégats inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1  CIVD CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulant Protéine C Augmentation de l’inflammation synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: 147-51

INFECTIONS GRAVES CLINIQUE

Atteinte hémodynamique Activation de la coagulation : formation de microaggrégats Hyperperméabilité capillaire : oedème interstitiel Troubles de la microcirculation Modification du tonus vasomoteur : Vasoplégie Inadaptation aux conditions locales Perte de la réactivité aux catécholamines Choc Vasoplégique HypoTA-vasoplégie Dysfonction myocardique Altération des débits régionaux HYPOPERFUSION TISSULAIRE Troubles de la macrocirculation  Perfusion tissulaire anormale

Dysfonction myocardique Complication précoce (< 24h) et grave atteinte prolongée mais réversible (7 à 10j) Cathétérisme : débit cardiaque normal ou augmenté secondairement débit cardiaque abaissé résistances vasculaires abaissées FEVG toujours inadaptée avec une dysfonction ventriculaire bilatérale (>Droite) Biologie troponine, myoglobine augmentées CPK augmentées possibles troubles du rythme : BAV…. Parillo. NEJM. 1993; 328 : 1471-7

Atteinte pulmonaire De la simple polypnée à l ’hypoxie sévère, voir SDRA (40%) H4 : 50% H8 : 80% VA 85% durée : plusieurs semaines physiopathologie : dommages alvéolaires diffus exsudat alvéolaire œdème interstitiel modification du rapport V/P puis fibrose +/- entretenue par VA

Atteinte rénale Plus rare : <10% des patients nécessitent une EER grave : corrélée à une augmentation de la mortalité physiopathologie : insuffisance rénale aiguë nécrose tubulaire aiguë : tubules proximaux et distaux Hypo-perfusion Médicaments toxiques peu de moyens thérapeutiques Induit autres complications : troubles coagulation, surcharge volémique, anémie, encéphalopathie….

Atteinte digestive Muqueuse digestive = ORGANE SACRIFIE lors de la redistribution du débit sanguin atteinte précoce et importante physiopathologie : Hypo-perfusion, donc ischémie de la muqueuse lésions hémorragiques et nécrotiques translocations bactériennes : BGN++ libération endotoxine pérénisation du syndrome de DMV Intérêt de la dobutamine pour restaurer les débits régionaux Cholécystite alithiasique

Conséquences cérébrales Souvent précoces agitation, confusion mécanismes de protection : peu de récepteurs a donc peu de VC hypoxique physiopathologie hypoxie par hypo-perfusion œdème cérébral compliquant les acidoses métaboliques COMA / ENCEPHALOPATHIE

INFECTION GRAVE 4 grands PRINCIPES de TRAITEMENT Antibiothérapie adaptée remplissage Amines pressives Traitement des défaillances d’organe

Principes du traitement : antibiothérapie adaptée urgente Urgence antibiothérapie souvent probabiliste, à large spectre association synergique, parentérale aminoside Antibiotique fonction : terrain, porte d ’entrée, nosocomial / communautaire, échec antibiothérapie antérieure traitement de la porte d ’entrée, chirurgie+++ ablation matériel suspect

Impact clinique de ces mauvaises prescriptions…. Weinstein, CID 1997; 24:584-602

Kollef Chest. 1999; 115 : 462-74

Principes du traitement : EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY

Traitement symptomatique Améliorer la perfusion tissulaire en O2 Remplissage vasculaire précoce +++ Cristalloïdes (sérum salé ou Ringer Lactate) Colloïdes Transfusions ? Amines vasopressives Dopamine, Dobutrex Adrénaline, NorAdrénaline Vasopressine? Ventilation mécanique Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2 sédation associée ARDS / ALI

Principes du traitement : Remplissage = Correction du déficit volémique, absolu ou relatif, pour prévenir une souffrance tissulaire Remplissage = geste banal en médecine d’urgence

Importance du remplissage précoce 263 patients en choc septique 130 Prise en charge optimisée vs 133 normale Etude de rivers 130 patients tt du choc septique surveillé intensifié 133 tt standard Amélioration de la survie Rivers NEJM 2OO1; 345: 1368-77

Produits de remplissage PRODUITS D ’ORIGINE HUMAINE produits labiles : CGR , (PFC) produits stables : Albumine PRODUITS DE SYNTHESE Colloïdes effet lié au pouvoir oncotique - Gélatines - Dextrans - HEA: Hydroxyethylamidons Cristalloïdes effet lié à l’osmolalité - Nacl 9‰ - Ringer, Ringer-lactate

colloïdes cristalloïdes ++  100-140% 20% HEA + (DEC) rare + coût ++ 500 ml Alb = 4l HEA = 80l NaCl Mortalité  Grpe Cochrane 2004 Etude SAFE 2004 Pouvoir d’expansion 100-140% 20% Toxicité rénale HEA + (DEC) Anaphylaxie rare Troubles hémostase + Risque oedème < Choi CCM 99 Acidose hyperCl + (NaCl 0.9%) Immunomodul. Transport médic + ? (Alb)

6997 patients 18 mois 16 ICU Albumine versus SSI chez 6997 patients, 18 mois et 16 ICU The SAFE study investigators. N Engl J Med 2004; 350: 2247

Albumine versus cristalloïdes : méta-analyse Analyse en sous-groupes suggère un bénéfice plus important dans le sepsis … Inocuité de l’albumine, contrairement à certaines études ou méta-analyses Vincent JL et al, Crit Care Med 2004; 32: 2029

Oedème pulmonaire lésionnel et Albumine Effets bénéfiques potentiels de l’albumine (Albumine + furosémide chez SDRA hypoprotidémique), KA Powers, Crit Care Med 2003; 31: 2355 G. Martin, Crit Care Med 2002; 30: 2175

Pour le même prix, vous avez : Avec ce raisonnement, les cardiologues seraient restés à l’aspirine dans l’infarctus (ISIS 2)

Transfusion  64%de transfusion initiale!!! « S’il n’existe pas de seuil transfusionnel, l’objectif visé est de 8 à 9 g/dl d’Hb en fonction de la tolérance clinique et de la probabilité d’un remplissage vasculaire complémentaire. (grade C) Pour évaluer cette tolérance, il est recommandé d’utiliser la SvcO2 qui est un reflet de la balance entre consommation et transport d’O2 (objectif : SvcO2 >70%) » (grade E) Avec ces critères, Rivers et coll ont transfusé 64,1 % de leur patients à la phase initiale !  64%de transfusion initiale!!!

Objectif 30% d’Ht 64% de patients transfusés dans les 6 heures… Groupe : EGDT 64 % de transfusion !!!!! En contradiction avec les travaux de Herbert (N Engl J Med 1999; 340: 409) et notre pratique. Cf. Éditorial de Marik (NEJM 2002; 346:1025) EP Rivers et al, N Engl J Med 2001; 345 : 1368

Traitement symptomatique Améliorer la perfusion tissulaire en O2 Remplissage vasculaire précoce +++ Cristalloïdes (sérum phi ou RL) Colloïdes Transfusions ? Amines vasopressives Dopamine, Dobutrex Adrénaline, NorAdrénaline Vasopressine? Ventilation mécanique Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2 sédation associée ARDS / ALI

Les amines : mécanismes d’action  Action des catécholamines : déterminées par leur liaison aux récepteurs adrénergiques Récepteurs 1 : inotropes, chronotropes, dromotropes Récepteurs 2 : vasodilatation Récepteurs  : vasoconstriction périphérique

Principes du traitement : amines pressives NORADRE ADRENALINE   ADRENALINE DOPAMINE DOBUTREX ISUPREL

Les amines dans le choc septique  TOUJOURS après expansion volémique adéquate +++ Quelle amine vasoconstrictrice ?  NA ? Dopamine ? Adrénaline ? Conférence de Consensus 1996: Dopamine en 1ère intention Dopamine vs NA ? Très peu d’études - Martin Chest 1993 - Marik JAMA 1994 NA semblerait + efficace, de + en + utilisée en 1er Dellinger Crit Care Med 2003; 31 : 946-55 Conférence de consensus sept 2005: NA en 1ère intention

Noradrénaline Effets : 1 +++  le plus puissant des vasoconstricteurs  RVS,  TA,  contractilité (effet 1à faible posologie) DC et fc inchangés Posologie : 0,2 à 5  / kg / min Indication : - choc septique +++ - parfois choc hémorragique sévère, en même temps que remplissage EI : risque ischémie splanchno-mésentérique (effet 1) 0.5 1 1,5 2 3 4 mcg/kg/min 1 Effet 1 Risque d ’ischémie splanchno-mésentérique Risque de VASOCONSTRICTION excessive

Les amines dans le choc septique Utilisation des inotropes : pourquoi ?  si choc mixte : - myocardiopathie du sepsis, précoce (J1), réversible (4-7j) - sepsis sur terrain d’IC préalable  Dobutrex pour améliorer la perfusion splanchno- mésentérique ?? - études animales + -  débit sg mésentérique De Backer 1996 -  perfusion muqueuse gastrique NA + Dobu > Ad >NA Hellmann CCM 97, Duranteau CCM 99 - Pas de différence / mortalité Gomersall CCM 2000

+ Les amines dans le choc septique  Noradré Remplissage Dobutrex 1ère expansion volémique Echec 2ème expansion volémique Echec Amines vasopressives : Noradrénaline Echec Echo cœur au minimum, Swan Ganz +++ Hypovolémie persistante Défaillance myocardique Vasoplégie  Noradré Remplissage + Dobutrex

Place de la Vasopressine dans le choc septique ? Sécrétion hypothalamo-hypophysaire [vasopressine] plasm x 1000 si hypovolémie Action / récepteurs V1a vasculaires :  RVS Etudes animales : -  RVS -  Qc ( NA) Peu d’études chez l’homme : - 3 études randomisées, 54 patients…. - faible de doses de VP : - accélère le sevrage des amines - restaure une sensibilité à la NA terlipressine (glypressine) 1 mg : choc réfractaire… Dunser Circulation 2003 O’Brien Lancet 2002 Leone Shock 2004

Conférence de Consensus sept 2005

Conférence de Consensus sept 2005

Principes du traitement : Traitement des défaillances d’organes assurer oxygénation Oxygène nasal à haut débit ITO+VA et sédation impératif si instabilité hémodynamique VA précoce Sédation, analgésie Epuration extra-rénale

Survie obtenue vs predite Pas de bras contrôle Vs SOFA

Autres approches thérapeutiques Approche anti-inflammatoire anti-TNF Corticoïdes HSHC Coagulation et sepsis inhibiteurs du FT AT III (Fourrier) protéine C activée NO et sepsis molécules d ’adhésion et sepsis

Approche anti-inflammatoire

Démarche anti-inflammatoire méta-analyse Quelque soit l ’anti-inflammatoire 8800 patients, 20 études effet minime sur mortalité OR 1.12 / IC 95 [0.894-1.01] tous les produits ont un effet équivalent à partir d’un collectif > 500 Zéni CCM. 1997; 125 : 1095-100

Méta-analyse : traitements anti-inflammatoires et sepsis Zeni. CCM. 1997; 125 : 1095-100

Approche anti-inflammatoire Échec « petit bout de la lorgnette »

HSHC et sepsis : pourquoi? Série de 96 infections à méningocoque dont 29 purpura fulminans Mortalité 34,5% Taux de cortisol plus bas et taux d’ACTH plus élevés chez patients décédés Nécessité d’amines pressives supérieures si taux de cortisol bas (52%) Riordan. CCM. 1999; 27: 2257-61

Hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) et choc septique 6 études randomisées, double aveugle, contrôlées, contre placebo  Bénéfice des corticoïdes 100 mg HSHC x 3/j (n= 22) vs placebo (n=19) pendant 5j Sevrage + précoce des amines Vc  Mortalité 31% Bollaert CCM 1998; 26 : 645-50

chocs septiques n = 299 Non répondeurs n = 229 (76%) Répondeurs HSHC: 50 mg x4/j + Fludrocortisone: 50g/j (n= 150) vs placebo (n= 149) - 7j Test au synacthène à l’inclusion chocs septiques n = 299 Non répondeurs n = 229 (76%) Répondeurs n = 70 (24%) stéroïdes n = 114 placebo n = 115 stéroïdes n = 36 placebo n = 34 Annane JAMA 2002; 288 : 862-71

Chez les non répondeurs Annane JAMA 2002;288: 862-871 Chez les non répondeurs (I. surrénalienne) :  significative mortalité : 53% vs 63% à J28 p = 0,04 68% vs 77% à 1 an p = 0,07  significative durée des amines : 7j vs 10 j p = 0,001  7 patients traités pour sauver 1 vie (J28)

HSHC : Méta analyse Effet bénéfique sur • Hémodynamique • Durée du choc • Survie Pas d’augmentation du risque - d’infection - d’hémorragie digestive - d’hyperglycémie Annane BMJ 2004; 329: 480

HSHC et sepsis : mode d’action Pas corrélé à l’insuffisance surrénale Très rare ISR absolue Cortisol < 270 , moins de 90 mmoles d’augmentation après synacthène Plus de 50% des sepsis sévères ont ISR relative Cortisol entre 270 et 450, <500 après synacthène Définition applicable au sepsis sévère? Il existe des répondeurs et des non-répondeurs Chez les répondeurs à HSHC Down-régulation des récepteurs b-adrénergiques au cortisol Mauvaise réponse cardio-vasculaire aux amines : résistance Effet probable Annulation de la down-régulation des récepteurs b-adrénergiques au cortisol Augmentation de la résistance vasculaire Diminution des cytokines pro-inflammatoires Briegel.CCM. 1999

HSHC et sepsis : mode d’action Dosage des cytokines après administration de HSHC dans un sepsis sévère Diminution de Il 6 et Il 8, pas de Il 10 et TNF P<0,01 Briegel. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 70-4

Corticus 499 évaluables / 800 prévus, 52 centres Overal Budget 1M Euros, No external data monitoring Inclusion: Sepsis <72h SBP<90 mmHg ou VP> 1 heure Hypoperfusion < 72 h (rein, acidose, etc…) Exclusion: Chronic Steroid use Moribund status HIV + ICU stay > 2 mois Dose: HSHC 50 X 4 J1-J5, 50 X 2 J6-J8, 50 X 1 J9-J11 Pas de 9 alpha-FC Sprung C- Communication personnelle ESICM sept 2006

Corticus (Sprung C - personnal communication, Esicm 2006) Steroïds PB P val Lung inf 27 33 NS % responders 47 54.8 % shock reversal 73 67.2 Death d28 (%)(responders) 28.8 28.7 Death d28 (%) (non responders) 37.6 35.5 Superinfection (%) Polyneuropathy (%) 1 2 33.5 31 Age 63 ans Male 66% Med 32% Emergency surg 55% Scheduled surg 17% Decrese in shock reversal was not significant for non responders… Significant decrease (responders only) in the Time to shock reversal (p=0.003) Time to coagulation disorders reversal

Axe glucose insuline Glucose: Insuline: Pro-inflammatoire Anabolisant  production radicaux libres, IL8, NF-B Insuline: Anabolisant Anti-TNF Diminue production anions superoxydes

Effects of Intensive Insulin Therapy on Survival in Surgical ICU patients. Van den Berghe, NEJM 2002

Coagulation et sepsis

Traitement : Les anti médiateurs Anticorps anti-endotoxine Anticorps anti-TNF Antagonistes des récepteurs à l ’IL1 Antagonistes du PAF ATIII TFPI

Préalable : coagulation normale T-PA T-PAI Lyse thrombus FIBRINE fibrinolyse antifibrinolyse C endothéliales THROMBINE II Plaquettes macrophages Formation caillot coagulation anticoagulation X, FT AT PC , PS, TM Va et VIIIa

Protéine C activée Protéine C PCa PCa Coagulation Inflammation glycoprotéine synthétisée par le foie activée par la thrombine co-facteurs : PS et TM très souvent diminuée dans choc septique (> 80%) diminution corrélée à mauvais pronostic action : anticoagulante et activation de la fibrinolyse inhibe cascade de l ’inflammation en faisant disparaître les thrombi PCa PCa Coagulation Inflammation fibrinolyse H

Mode d’action Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

Protéine C activée : Xigris® Historique dosage protéine C effondré dans plusieurs séries de purpura fulminans Powars. CID. 1993; 17 : 254-61 Faust. NEJM 2001 Corrélé à mauvais pronostic Expérience en réa pédiatrique de l’utilisation de protéine C dans le purpura fulminans Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4 Série de chocs septiques + CIVD Protéine C activée : 47% de survivants Placébo : 27% Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709 Powars. CID. 1993; 17 : 254-61 Faust. NEJM 2001 Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4

Etude Prowess 1690 patients 850 PCa : DC 24,7% 840 placébo : DC 30, 8 % p = 0.005  RR décès : 19.4% 6,4% mortalité à J28  IL 6 une hémorragie grave 1 vie sauvée / 16 tt biais d ’analyse !!! Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

INCIDENCE OF SERIOUS ADVERSE EVENTS BERNARD GR NEJM 2001, 344,699-709

Proteine C activée en pratique Contre-indications Mise en garde Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu

Protéine C activée : Xigris® INCONVENIENTS Contre-indications gênantes dans le sepsis Troubles de la coagulation Hépatopathie Difficultés de maniement 24 mg/kg/h pdt 96 h, une voie dédiée Arrêt thérapeutique pour tout geste invasif : 2h avant 6 à 12 h après PRIX : environ 1000 € le jour de traitement Risques hémorragiques sérieux 20/850 Xigris (2,4%) contre 8/840 placebo (1,5%) dans prowess Spiegel (FDA). NEJM. 2002; 347: 1030-4 Bonne revue des biais de l’étude prowess FDA a demandé étude sur 13 000 patients, comprenant enfants Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

Prowess 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! Uniquement 6.1% de réduction de DC A peine quelques % des sepsis sévères admis… Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… Cette étude est-t-elle généralisable…..?

Etudes prospectives randomisées montrant un bénéfice/ survie dans le sepsis et le choc septique

Conférence de Consensus sept 2005

Recommandation groupe transversal sepsis (Oct 2006) Voie d’abord vasculaire de bon calibre Remplissage vasculaire par des bolus de cristalloides (50 ml/15 min)(clinique, lactates, SvO2) hémocultures rapprochées (2 dans l’heure)+- autre prélèvement fonction clinique Antibiotiques sans délai (< 3 heures), adaptés Biologie (cf dysfn d’organes) Surveillance rapprochée des fonctions vitales (pression artérielle, diurèse, SaO2, lactatémie Avis spécialisé au réanimateur pour évaluer la prise en charge L’absence de réponse au remplissage vasculaire au-delà de 60 minutes (= choc septique) impose le transfert rapide dans une structure de réanimation, et début de Traitement vasopresseur.

Perspectives / conclusion Amélioration de la survie en 20 ans Précocité du traitement étiologique et symptomatique +++ Quelques médicaments prometteurs Avancée +++ sur la génétique du choc septique (humain et bactérien) Meilleure sélection des populations à risque (prévention) Meilleures sélection des anti-médiateurs potentiellement efficaces (traitement à la carte….)