De la chirurgie bariatrique à la chirurgie métabolique... Faut-il opérer les patients diabétiques avec IMC < 35 kg/m² ? Patrice Darmon - CHU Sainte Marguerite, Marseille SOLFED 2014

Efficacité de la chirurgie bariatrique sur les co-morbidités

Le diabète de type 2, une maladie opérable ? Méta-analyse 19 études, 11175 patients, 4070 diabétiques 80% de femmes, âge moyen 40 ans, IMC moyen 48 kg/m2 Chirurgie de l’obésité chez DT2 Toutes procédures Anneau ajustable Gastroplastie verticale By-pass Perte de l’excès de poids (%) 55,9% 46,2% 55,5% 59,7% Rémission DT2 (%) 78,1% 56,7% 79,7% 80,3% Rémission DT2, < 2 ans (%) 55,0% 81,4% 81,6% Rémission DT2, > 2 ans (%) 74,6% 58,3% 77,5% 70,9% Quelle efficacité à long terme ? Quid chez les patients avec un DT2 ancien (insulinopénie) ? Buchwald H et al. Am J Med 2009;122:248-256

Swedish Obese Subjcts Study (SOS) : évolution pondérale - 25 % - 16 % - 14 % Figure 1. Weight Changes among Subjects in the SOS Study over a 10-Year Period. All data are for subjects who completed 10 years of the study. The average weight change in the entire group of surgically treated subjects was almost identical to that in the subgroup of subjects who underwent vertical banded gastroplasty. The I bars represent the 95 percent confidence intervals. Sjöstrom L. et al. N Engl J Med 2004;351:2683-2693

Rémission du diabète de type 2 Suivi à long terme des 607 patients DT2 de l’étude SOS Rémission du diabète de type 2 72% Echappement 36% 30% Sjöström L. Diabetes remission and prevention after usual care and bariatric surgery. Results over 15 years in the Swedish Obese Subjects Trial. On se souvient que l’étude SOS (Swedish Obese Subjects) a permis de comparer le devenir de plus de 4000 patients obèses pris en charge de façon médicale ou chirurgicale et de démontrer la supériorité très nette de la chirurgie bariatrique en termes de perte de poids, d’amélioration des co-morbidités et de la qualité de vie, ainsi que de réduction de la mortalité totale et cardio-vasculaire. Au sein du sous-groupe des 607 patients DT2 participant à l’étude, le taux de rémission du diabète (GAJ < 126 mg/dl sans traitement antidiabétique) chez les patients opérés était de 72% à 2 ans (OR 13,0; IC95% 8,3-20,2 vs groupe contrôle) et seulement de 36% à 10 ans (OR 5,3; IC95% 2,8-9,7 vs groupe contrôle) traduisant un échappement progressif de cet effet protecteur. Après avoir rappelé qu’une plus longue ancienneté du DT2 était associée à un moindre taux de rémission à 2 ans (OR 0,16; p<0,001) et à un taux d’échappement plus élevé à 10 ans (OR 1,78 ; p=0,051), Sjöstrom a indiqué que le taux de rémission à 15 ans ne s’élevait plus qu’à 30% (OR 6,0; IC 95% 2,0-18,0 vs groupe contrôle) et que selon les résultats d’une analyse préliminaire, ce taux ne serait plus que de 18% à 20 ans. EASD 2013 - D'après la présentation de L. Sjöstrom

Suivi à long terme des 607 patients DT2 de l’étude SOS Incidence cumulée des complications* du diabète nécessitant un traitement à l’hôpital chez les DT2 du groupe ‘chirurgie’ et du groupe ‘contrôle’ * rétinopathie, néphropathie, neuropathie périphérique, artériopathie périphérique. Contrôle (81 événements) Chirurgie (58 événements) HR = 0,46 (0,33-0,64, p<0,0001) Réduction du risque 54% Dans la seconde partie de son intervention, Sjöstrom a rappelé que la chirurgie bariatrique permettait de réduire de 37% le risque d’infarctus du myocarde à 15 ans chez les DT2 (Romeo et al, Diabetes Care 2012), avant de présenter des données inédites montrant que la chirurgie permettait également de réduire de 54% (HR 0,46; IC95% 0,33-0,64, p<0,0001) le risque de complications associées au diabète (rétinopathie, néphropathie, neuropathie périphérique, artériopathie périphérique) . Ces résultats à long terme confirment l’échappement progressif de l’effet de la chirurgie bariatrique sur l’évolution du diabète et signifient bien que rémission du diabète ne veut pas dire guérison à long terme, mais ils illustrent aussi qu’en dépit de cet échappement à paraissant inéluctable à long terme, la chirurgie bariatrique est un moyen efficace pour prévenir le risque de complications macro et microvasculaires chez les DT2 obèses. Contrôle Chirurgie 262 345 241 329 225 307 170 259 86 160 22 58 EASD 2013 - D'après la présentation de L. Sjöstrom

13 patients avec IMC entre 30 et 35 n= 60, âge moyen 47 ans , ancienneté du DT2 < 2 ans, HbA1c 7,7%; IMC 37,1 kg/m2 13 patients avec IMC entre 30 et 35 Dixon JB et al, JAMA 2008;299:316-323

Etude randomisée, 60 DT2, ancienneté moyenne du DT2 6 ans, HbA1c 8,6%, IMC 45 kg/m² Mingrone G et al, N Engl J Med 2012;366:1577-85

Rémission GAJ < 100 mg/dl, HbA1c < 6,5% 60 DT2, ancienneté moyenne du diabète 6 ans, HbA1c 8,6%, IMC moyen 45 kg/m² Rémission 0% Rémission 75% Rémission 95% Rémission GAJ < 100 mg/dl, HbA1c < 6,5% Age, sex, baseline BMI, duration of T2D and weight changes were not predictors of diabetes remission Mingrone G et al, N Engl J Med 2012;366:1577-85

Mingrone G et al, N Engl J Med 2012;366:1577-85

Etude randomisée, n=150, âge moyen 48,5 ans , ancienneté du DT2 8,5 ans, IMC 36,5 kg/m2 Suivi à un an Schauer PR et al, N Engl J Med 2012; 366:1567-1576

Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

HbA1c Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Diabetes medications Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Le diabète de type 2, une maladie opérable ? La rémission du diabète est d’autant plus difficile à obtenir - que la durée connue du DT2 est longue - que le taux d’HbA1c avant l’intervention est élevé - que le traitement antidiabétique de départ est complexe L’amélioration du contrôle glycémique - intervient de façon très précoce, bien avant la perte de poids - n’est pas prédite par l’IMC initial - n’est pas prédite par la perte de poids obtenue De Flines J et al. Rev Med Suisse 2012

Rôle des modifications hormonales ? Le neuropeptide YY est un polypeptide sécrété par la partie distale de l’intestin (iléon terminal, côlon, rectum). Ce peptide intervient dans la sensation de satiété par un effet central. Chez les sujets obèses, il a été rapporté que les concentrations de neuropeptide YY sont dimi- nuées à l’état basal et en réponse à un repas. Les opérations chirurgicales qui entraînent une certaine malabsorption, même modeste comme dans la dérivation gastrique avec anse de Roux en Y, augmentent les concentrations de ce pep- tide; cet effet peut contribuer à diminuer l’ap- pétit et à promouvoir la perte de poids par un effet hypothalamique (38). Par contre, la sécré- tion de neuropeptide YY n’est pas améliorée parle cerclage gastrique ajustable ou par un amai- grissementsousrégimerestrictif.L’amélioration est présente, mais relativement modeste, avec la gastrectomie en manchon (22, 39, 40).L’oxyntomoduline, un produit du gène du pro- glucagon, est libérée par les cellules L entéroen- docrines après la digestion des aliments. Elle agit via des récepteurs au GLP-1 dans le noyau arqué pour induire la satiété (41). Il a été montré récemment que la sécrétion d’oxyntomoduline est environ doublée après un test de surcharge en glucose réalisé dans les suites d’un bypass gas- trique alors que pareille augmentation n’est pas observée après amaigrissement par traitement médical (42).Plutôt que de recourir à ces approches de dérivation relativement complexes, susceptibles d’entraîner certaines carences à long terme, cer- tains chirurgiens ont proposé récemment une intervention au cours de laquelle une anse iléale est interposée à un niveau plus proximal (43). L’objectif est de mettre les aliments rapidement en contact avec les cellules L de l’iléon, de façon à amplifier l’effet incrétine et améliorer le contrôle glycémique. Scheen A et al. Rev Med Liège 2011

Rôle de la restriction calorique ? Lim EL et al. Diabetologia 2011;54:2506–2514

Réponse insulino-sécrétoire Production hépatique de glucose Contenu hépatique en TG Glycémie à jeun Réponse insulino-sécrétoire précoce Contenu pancréatique en TG Lim EL et al. Diabetologia 2011;54:2506–2514

Rôle des modifications hormonales ? Scheen AJ et al.

By-pass : rôle de la néoglucogenèse intestinale ?

Rôle de la perte de poids ? 20 patients obèses non diabétiques (IMC 46 kg/m²) Perte de 20% du poids initial : LAGB 22 ±7 sem vs RYGB 16 ±2 sem

DT2 avec IMC < 35 mg/m2 ? (HbA1c > 7.5%)

DT2 avec IMC < 35 mg/m2 ? Il n’existe pas à ce jour d’études randomisées menées spécifiquement dans cette population

80% des patients en rémission (HbA1c <7% sans traitement) Méta-analyse de 13 études observationnelles incluant 357 patients (âge 28 à 66 ans , IMC moyen 29,7 kg/m2) Suivi 6 mois à 18 ans (médiane 26,8 mois) IMC -5,18 kg/m2 (IC95% 3,79-6,57 mg/m2, p<0,00001) GAJ -4,80 mmol/l (IC95% 3,88-5,71 mmol/l, p<0,00001) HbA1c -2,59% (IC95% 2,12-3,07%, p<0,00001) 80% des patients en rémission (HbA1c <7% sans traitement) Complications majeures précoces 3,2% - Réinterventions 0,87% Li Q et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:262-270

A un an : 10 patients en rémission (50%) Lee WJ et al. Surgery 2010;6:707-713

Ancienneté du diabète 12,5 ans HbA1c 9,7% Suivi 6 ans sans trt 66 patients DT2 IMC 30-35 kg/m2 Ancienneté du diabète 12,5 ans HbA1c 9,7% Suivi 6 ans HbA1c moyenne 5,9% Absence de corrélation entre perte de poids et amélioration de l’équilibre glycémique Cohen RV et al. Diabetes Care 2012;35:1420-28

15 patients DT2 (âge moyen 55 ans, ancienneté 16 ans, IMC 28,3 kg/m2, HbA1c 8,6%) et 15 contrôles non diabétiques appariés pour le sexe, l’âge, et l’IMC Astiarraga B et al, J Clin Endocrinol Metab 2013

51 patients de moins de 35 kg/m2 Inclusion IMC 27-43 kg/m2 51 patients de moins de 35 kg/m2 Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

IMC > 35 kg/m2 vs IMC < 35 kg/m2 ? Schauer PR et al, N Engl J Med. 2014 Mar 31.  PMID: 24679060

Intensive medical management = ‘LOOK-AHEAD’ protocol Inclusion IMC 30-40 kg/m2, 71 patients de moins de 35 kg/m2 , suivi 1 an Intensive medical management = ‘LOOK-AHEAD’ protocol Ikramuddin S et al. JAMA 2013;309(21):2240-2249

Ikramuddin S et al. JAMA 2013;309(21):2240-2249

Ikramuddin S et al. JAMA 2013;309(21):2240-2249

Maggard-Gibbons M et al. JAMA. 2013;309(21):2250-2261

Principaux risques opératoires Mortalité périopératoire 0,1 à 1% (selon expertise du centre, technique utilisée, état du patient) Morbidité à un an 5% (anneau) à 25% (DBP) (selon expertise du centre, technique, état du patient) Anneau gastrique Complications chroniques : fréquentes Sténose / Dilatation de la néopoche Glissement de l’anneau 10% Erosion gastrique / Migration transgastrique 1-3% Anomalies cathéter / boîtier Complications aiguës : rares 0,5% Rupture de l’estomac/plaie Dysfonction du boitier/ Infection EP Fistule/lâchage sur la ligne d’agrafage Sténose partie basse de l’estomac EP Sleeve gastrectomy By pass Fistule, ulcère et perforation anastomotique 5% Hémorragie et lésion hépatique Syndrome occlusif (hernie interne, brides, adhérences) EP

Principaux risques à moyen ou long terme (hors risques liés à l’intervention) Dénutrition protéique Déficits en micronutriments Déminéralisation osseuse Troubles digestifs Dumping syndrome Hypoglycémies (iatrogènes, fonctionnelles, organiques ?) Lithiase vésiculaire Grossesse non désirée Retentissement psychologique, troubles du comportement alimentaire Perte de poids excessive/excessivement rapide (> 8 kg/mois ?) Stagnation précoce (<12 mois post-anneau, <18 mois post-BPG) Reprise pondérale (20%) environ 20-30% des patients

Impact sur la rétinopathie ? Etude rétrospective sur 40 patients Examen ophtalmologique 11 mois avant et 14 mois après chirurgie bariatrique Apparition ou progression de la rétinopathie 7/40 (17,5%) (GAJ -151 mg/dl) FO inchangé 28/40 (70%) (GAJ -29 mg/dl) Amélioration des lésions 5/40 (12,5%) (GAJ -59 mg/dl) Avant l’intervention Après l’intervention Absence de RTP n= 26  RTP background n= 4 RTP background n= 9  Aggravation n= 0 RTP modérée n= 1  Aggravation n= 1 RTP préproliférante n= 4  Aggravation n= 2 Thomas R et al. ADA 2013

Octobre 2012

EndoBarrier Manchon endoluminal Manchon duodéno-jéjunal (Endobarrier®) Duodenum proximal EndoBarrier Manchon endoluminal duodéno-jéjunal Pournaras DJ et al, EASD 2012, OP 09

Index d’insulinosécrétion inchangés Efficacité de l’Endobarrier® chez des DT2 en surpoids ou obèses 16 DT2, IMC entre 25 et 35 kg/m2, HbA1c moyenne 8,6% sous MET IMC 52 sem *** ***p<0,001 40 30 20 10 IMC (kg/m2) 12 sem Pre op A 52 semaines : HbA1c : 7,5 ±0,4% (p<0,001) 62,5% des patients ont une HbA1C < 7% HbA1c ***p<0,001 52 sem *** 10 8 6 4 HbA1c (%) 12 sem Pre op 2 Sensibilité à l’insuline **p<0,01, ***p<0,001 25 20 15 10 5 Preop ** 1 sem 12 sem 52 sem HOMA-IR *** 1 sem 12 52 Index de Matsuda Index d’insulinosécrétion inchangés Pournaras DJ et al, EASD 2012, OP 09