Savoir prescrire un antibiotique Bétalactamines Guide d’apprentissage à l’usage des DCEM2 Service des maladies Infectieuses et Tropicales, Clermont-Ferrand

Vue d’ensemble des classes d’antibiotiques Les grandes classes d’utilisation très fréquente Les bêtalactamines: c’est le plus grand groupe à connaître! Les aminosides Macrolides, kétolides, lincosamides, synergistines Quinolones Antibiotiques n’appartenant pas à une grande classe mais souvent prescrits Acide fusidique Fosfomycine Mupirocine Glycopeptides Rifamycines Imidazolés Anti-tuberculeux Autres Cyclines Polypeptides Sulfamides (et associations) Nitrofuranes Quinoléines Oxalidinones

BETALACTAMINES : DONNEES GENERALES  Structure  commune : le cycle béta-lactame  Mécanisme d’action : bloquent la synthèse du peptidoglycane, (constituant de la paroi bactérienne) en inhibant ses enzymes de synthèse (les transpeptidases et les carboxypeptidases, également appelées « protéines de liaison à la pénicilline » ou « PLP »), qui sont présentes sur la paroi. Il existe plusieurs PLP pour chaque espèce bactérienne  différences d’activité d’une molécules à l’autre.  Antibiotiques bactéricides (sauf vis à vis de entérocoques: souvent bactériostatique)  Temps dépendant (conséquence pratique: répartir les doses, association à des AB concentration dépendant type aminosides)

BETALACTAMINES : DONNEES GENERALES  3 Mécanismes de résistance : Par production de béta-lactamases : surtout les BGN ; Par diminution de la perméabilité membranaire aux bétalactamines : BGN. Par une diminution de l’affinité des PLP pour les bétalactamines : surtout chez les CG Positifs.  Principaux ESI Allergies+++ : rash, choc anaphylactique, œdème de Quincke Plus rarement: Troubles neurologiques : convulsions (surtout avec imipenem et pénicillines et en cas d’insuffisance rénale ou de pathologie cérébrale) Atteinte hématologique : anémie hémolytique, leuconeutropénie,thrombopénie Hépatites (cytolytique ou cholestatiques), surtout avec péniM Néphropathies tubulo-interstitielles aiguës (rares) Troubles de la coagulation (péniG à forte dose, ticarcilline, céfopérazone) diarrhées, colite pseudo-membraneuse à Clostridium Difficile.

Les bêtalactamines: 4 sous-groupes 1- Pénicillines a- Pénicillines G  b- Pénicillines V  c- Pénicillines M  d- Aminopénicillines  e- Carboxypénicillines  f- Uréidopénicillines : g- Inhibiteur de bêtalactamase  2- Céphalosporines a- Première génération  b- Deuxième génération c- Troisième génération:orales, IV 3- Carbapénèmes : Imipénème (+ cilastatine) TIENAM® 4- Monobactams Aztreonam (AZACTAM®)

1- Pénicillines a- Pénicillines G : Pénicilline G*, SPECILLINE*, Benzathine-pénicilline : EXTENCILLINE* b- Pénicillines V : ORACILLINE*  c- Pénicillines M : Oxacilline (BRISTOPEN*), Cloxacilline (ORBENINE*) d- Aminopénicillines : Amoxicilline : CLAMOXYL* e- Carboxypénicillines : Ticarcilline TICARPEN® Ticarcilline + acide clavulanique CLAVENTIN® f- Uréidopénicillines : Pipéracilline PIPERILLINE® Pipéracilline + tazobactam TAZOCILLINE® g- Inhibiteur de bêtalactamase : acide clavulanique, tazobactam , sulbactam 2- Céphalosporines a- Première génération : Céfadroxil (Oracéfal®), Céfalexine (Céporexine®, Kéforal®) Céfaclor (Alfatil®), Céfazoline (Céfacidal®, Kefzol®), Céfalotine (Kéflin®) b- Deuxième génération Céfuroxime (Zinnat®), Céfamandole (Kéfandol®), Céfuroxime axetil (Zinnat®) c- Troisième génération -orales Céfixime (Oroken®), Céfpodoxime proxétil (Orélox®), Céfotiam hexétil (Taketiam®, Texodil®) - IV: Céfotaxime (Claforan®), Ceftriaxone (Rocéphine®), Céftazidime (Fortum®), Céfépime (Axépim®) 3- Carbapénèmes : Imipénème (+ cilastatine) TIENAM® 4- Monobactams Aztreonam (AZACTAM®)

b- Pénicillines V : ORACILLINE® a- Pénicillines G : Pénicilline G®, SPECILLINE®, Benzathine-pénicilline : EXTENCILLINE® Traitement de choix des streptocoques, de la syphilis, Clostridium perfringens Autres: Leptospirose, Rouget de Porc, actinomycose, prophylaxie RAA et érysipèle b- Pénicillines V : ORACILLINE®  Traitement de l’angine, prophylaxie (pneumocoque, érysipèle) c- Pénicillines M : Oxacilline (BRISTOPEN®), Cloxacilline (ORBENINE®) Uniquement pour les staphylocoques MétiS d- Aminopénicillines : Amoxicilline (CLAMOXYL®), amox+acide clav (AUGMENTIN®) Amox: strepto, entérocoques, pneumocoque, méningocoque, listeria amox+acide clav: idem + BGN (H.Influenzae, E.Coli, Branhamella catarralis, Proteus mirabillis), Staph méti-S , anaérobies

Pénicillines (suite) Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme), e- Carboxypénicillines : Ticarcilline (TICARPEN®), Ticarcilline + acide clavulanique (CLAVENTIN®) Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme), f- Uréidopénicillines : Pipéracilline (PIPERILLINE®), Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®)  Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, entérocoque, la grande majorité des anaérobies g- Inhibiteur de bêtalactamase : acide clavulanique, tazobactam , sulbactam

Les pénicillines V et G Spectre utile Certains cocci à G+ : streptocoque (dont pneumocoque) Bacilles G+ : listeria, Corynebacterium diphteriae (bacille diphtérique), BG+ anaérobies stricts (clostridium, actinomyces) Spirochètes : tréponèmes, leptospire Les résistances du pneumocoque sont de plus en plus fréquente (20% des souches en France), ainsi que celles du gonocoque. La majeure partie des staphylocoques est résistante à la péniG par production de pénicillinases.

Exercices (corrections à la fin du cours sur les bétalactamines) Prescrivez le traitement d’un érysipèle de jambe chez un jeune adulte Vous devez prendre en charge une fasciite nécrosante de jambe. Les hémoculture sont positives à streptocoque A Traiter une syphylis primaire, secondaire et tertiaire Une femme de 25 ans, prostituée originaire d’un pays de l’Est en France depuis 3 jours consulte pour une angine. L’examen découvre des fausses membranes et l’examen bactériologique montre un bacille gram +

Les pénicillines A Pharmacocinétique Spectre Bonne diffusion tissulaire et méningée Elimination rénale sous forme active. Spectre C’est celui de la péniG étendu à certains BG-. Les aminopénicillines sont détruites par les pénicillinases des staphylocoques et de nombreux BG-. Germes sensibles : strepto, entérocoques, pneumocoque, méningocoque, listeria. Il existe de plus en plus de résistances parmi les E.Coli et les H.Influenzae Germes résistants : « KES »: klebsielle, enterobacter, serratia, pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, bactéroïdes, staphylocoques.

Exercices (corrections en fin de cours) Un homme de 57 ans est admis pour céphalées fébrile. L’examen clinique montre un syndrome méningé avec paralysie du III droit. GLasgow: 8 La PL montre de nombreux bacilles Gram+ à l’examen direct. Liquide clair; Leucocytes: 250/mm3; Glycorrachie: 0,1 mMol avec glycémie à 5 mMol/l; proteinorrachie: 1g/l Indiquez votre traitement Une femme enceinte (2ème trimestre) consulte pour un syndrome fébrile. L’examen clinique est sans particularité. Comme il se doit, vous réalisez des hémocultures systématiques. Que faîtes vous ensuite? Prescrivez le traitement d’une pneumonie droite chez une femme de 30 ans, avec antigénurie pneumocoque +

Exercices (corrections en fin de cours) Un homme de 43 ans est adressé pour syndrome fébrile avec frissons évoluant depuis une semaine et pour lequel son médecin traitant a prescrit du paracétamol. Il n’a pas d’antécédents particuliers en dehors d’épisodes de lumbago depuis une dizaine d’année et une hypertension artérielle traitée depuis 10 ans par Coversyl® (TA habituelle : 14/8). A l’examen, l’état général est altéré. La température est à 39°C. La tension artérielle est à 10/6. Poids : 60 kg. Il n’y a pas de dyspnée et l’auscultation pulmonaire est normale. L’état bucco dentaire est très mauvais. Les fosses lombaires sont libres, l’abdomen est souple et indolore. Les bruits du cœur sont réguliers (120/mn), perçus sans souffle. Il existe une raideur lombaire avec une douleur à la palpation des épineuses (la douleur lombaire existait avant l’épisode fébrile). On note des marbrures des genoux. Biologie : leucocytes 24 000/mm3, plaquettes : 150 000/mm3, fibrinogène : 6g/L CRP=350 mg/L, créatininémie : 198µmol/L, Na : 138 mmol/L, K : 4 mmol/L. Les hémocultures sont positives à occi gram+ en chaînette. L’échocardiographie montre une végétation mitrale. A partir des éléments du texte, précisez en les étayant les éléments de votre diagnostic  On découvre une endocardite aortique et une spondylodiscite L5-S1. Donnez les grandes lignes de votre prise en charge Prescrivez votre prise en charge thérapeutique initiale

Pénicillines M Pharmacocinétique Diffusion très faible dans l’œil, le tissu cérébral, le LCR et la prostate. Elimination urinaire sous forme active. Spectre Identique à celui des péniG , avec en plus une activité sur les staphylocoques producteurs de pénicillinases mais sensibles aux péniM : Staph Méti S

Pénicillines M Principales indications Principaux effets indésirables Infections systémiques à staph méti-s en association à un aminoside en début de traitement Infections cutanées et des parties molles  à staph méti-s Principaux effets indésirables  Hépatotoxicité à forte dose

Exercices (corrections en fin de cours) En cours d’hospitalisation, un patient développe une infection sur cathéter central. Les hémocultures reviennent positives à S. aureus métiS sur KT et en périphérie. Prescrivez votre prise en charge thérapeutique.

Inhibiteurs des bétalactamases Associés à certaines bétalactamines, elles en restaurent l’activité antibactérienne qu’elles avaient perdue du fait de leur hydrolyse par des bétalactamases. Spectre Activité antibactérienne propre faible. Toujours employées en association avec une bétalactamine dont elles étendent le spectre à des germes qui étaient devenus résistants par production de pénicillinases ( H.Influenzae, E.Coli, Branhamella catarralis, Proteus mirabillis, Staph méti-S, Gonocoque…) Pas d’efficacité contre les céphalosporinases. Présentations Acide clavulanique : ac clav + amox : AUGMENTIN* per os ou IV 1,5 à 4g/j Ac clav + ticarcilline CLAVENTIN* IV 12g/j Tazobactam : en association avec la pipéracilline: TAZOCILLINE* IV 12g/j

Inhibiteurs des bétalactamases Principales indications Amox+ac clav-: - infections respiratoires hautes ou basses : otites, sinusites, pneumopathies communautaires avec facteurs de risque, surinfection bronchique chronique - salpingites et endométrites à chlamydia (+cyclines) - abcès, phlegmon, cellulites , parodontites -infections de la peau ou des parties molles -infection du tube digestif Ticarcilline+ac clav : Infections sévères à BGN résistants aux autres bétalactamines Pipéracilline+tazobactam : Infections sévères en milieu hospitalier BGP et BGN producteurs de bétalactamases sensible à cet inhibiteur ( sauf méningite) Pricipaux ESI Troubles digestifs benins.

CARBOXYPENICILLINES,UREIDOPENICILLINES Spectre Très large, il reprend celui des aminopénicillines (cocci gram positif et négatif, bacilles gram positif et négatif) élargi à certains BGN dont Pseudomonas aeruginosa. Le spectre d’action des uréidopénicillines est plus large que celui des carboxypénicillines, englobant Klebsiella, l’entérocoque et les anaérobies. Résistance des SAMR. Emergence de résistances par production de pénicillinases. Phamacocinétique Administration parentérale exclusive. Bonne diffusion dans les tissus et liquides biologiques. Meilleure diffusion des uréidopénicillines dans le LCR. Demi-vie courte : 1 heure. Elimination urinaire sous forme active. Passage transplacentaire et dans le lait maternel.

CARBOXYPENICILLINES,UREIDOPENICILLINES Indications (usage strictement hospitalier) Infections sévères localisées ou généralisées à germes résistants aux aminopénicillines (surtout BGN) Traitement probabiliste des épisodes fébriles chez le neutropénique (en particulier la pipéracilline) NB : presque systématiquement associées à un aminoside (synergie). Uréidopénicillines beaucoup plus prescrites du fait de leur spectre plus large et de leur CMI plus basse. Autres indications possibles : fasciite nécrosante ; pied diabétique (avant antibiogramme). Effets indésirables  réactions allergiques troubles digestifs neutropénies et thrombopénies parfois sévères hypokaliémie avec alcalose métabolique ticarcilline : risque de surcharge sodée chez l’insuffisant cardiaque, car apport de 5 mmol de sodium pour 1 gramme.

CARBOXYPENICILLINES, UREIDOPENICILLINES Effets indésirables réactions allergiques troubles digestifs neutropénies et thrombopénies parfois sévères hypokaliémie avec alcalose métabolique ticarcilline : risque de surcharge sodée chez l’insuffisant cardiaque, car apport de 5 mmol de sodium pour 1 gramme.

CARBAPENEMES Spectre Pharmacocinétique Le plus large spectre de toutes les bêtalactamines : cocci gram positif (y compris l’entérocoque), cocci gram négatif, BGP (y compris Listeria) et BGN (y compris Pseudomonas aeruginosa et autres germes sécréteurs de bêtalactamases). Résistance des SAMR. Emergence de résistance par production de carbapénémases et surtout modification de la perméabilité membranaire. Pharmacocinétique Administration parentérale exclusive. Bonne diffusion dans les tissus et liquides biologiques, moyenne dans le LCR. Demi-vie courte : 1 heure. Contrairement à toutes les autres bêtalactamines, l’effet n’est pas temps-dépendant. Elimination urinaire : l’imipénème est inactivé par une enzyme du tubule rénal, la déhydropeptidase ; c’est pourquoi on lui associe la cilastatine, un inhibiteur de la déhydropeptidase, pour permettre son élimination sous forme active. Passage transplacentaire.

CARBAPENEMES Indications (usage hospitalier uniquement) Infections sévères, notamment nosocomiales à BMR, en particulier entérocoque et BGN hyperproducteurs de bêtalactamases résistants aux C3G et à l’Aztreonam. Forme IM réservée au traitement des infections urinaires à BMR non compliquées de l’adulte. Contre-indications : allergie à la pénicilline (allergies croisées) ou à la cilastatine. Effets indésirables  Réactions allergiques, troubles digestifs Anémie hémolytique auto-immune Convulsions, encéphalopathie

MONOBACTAMS Spectre Pharmacocinétique Spectre étroit limité; à utiliser dans les infections à Pseudomonas aeruginosa documentées (antibiogramme). Grande stabilité aux bêtalactamases, efficacité sur certaines souches de pyocyanique résistantes à la ceftazidime et à l’imipénème. Pharmacocinétique Administration parentérale exclusive. Bonne diffusion dans les tissus et liquides biologiques sauf dans le LCR. Demi-vie : 2 heures. Elimination urinaire sous forme active. Passage transplacentaire. Passage faible dans le lait maternel. Indications (usage strictement hospitalier) Infections à Pseudomonas aeruginosa sensible.

MONOBACTAMS Contre-indications: allergie à l’aztréonam ; allergies croisées très rares avec les autres bêtalactamines. Effets indésirables Réactions allergiques Troubles digestifs Augmentation fréquente des transaminases. Précautions d’emploi Adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale .

Staphylocoque méti S, Streptocoques (sauf Entérocoque), M. Catarrhalis 2- Céphalosporines a- Première génération : Céfadroxil (Oracéfal®), Céfalexine (Céporexine®, Kéforal®) Céfaclor (Alfatil®), Céfazoline (Céfacidal®, Kefzol®), Céfalotine (Kéflin®) Staphylocoque méti S, Streptocoques (sauf Entérocoque), M. Catarrhalis angine, exacerbation de bronchite chronique, antibioprophylaxie en chir b- Deuxième génération Céfuroxime (Zinnat®), Céfamandole (Kéfandol®), Céfuroxime axetil (Zinnat®)  angine, exacerbation de bronchite chronique, antibioprophylaxie en chir c- Troisième génération -orales Céfixime (Oroken®), Céfpodoxime proxétil (Orélox®), Céfotiam hexétil (Taketiam®, Texodil®) - IV: Céfotaxime (Claforan®), Ceftriaxone (Rocéphine®), Céftazidime (Fortum®), Céfépime (Axépim®) BGN, strepto mais aussi staph métiS + pyo pour ceftazidime, cefepime Résistance: Listeria, entérocoque, staph méti R, intracellulaires, Bacteroides fragilis Cocci gram positif +++ BGN+ BGN+++ Cocci gram positif +

Céphalosporines de première génération Spectre d’action -Staphylocoque méti S -Streptocoques (sauf Entérocoque) -M. Catarrhalis -Sensibilité inconstante de : -H. influenzae -Entérobactéries (E.coli, Klebsielles, Salmonelles, Shigelles, P. mirabilis) Cinétique : mauvaise diffusion dans le LCR. élimination urinaire. Indications : -Infections ORL, sauf PSDP -Infections bronchiques, -Antibioprophylaxie en chirurgie, en particulier anti-staphylococcique (formes injectables : Céfazoline), -traitement de certaines infections staphylococciques non compliquées chez le dialysé rénal : 1 injection de Céfazoline après chaque séance de dialyse

Céphalosporines de 2è génération Spectre Elargi aux Entérobactéries Cinétique : Mauvaise diffusion dans le LCR Passage transplacentaire et dans le lait maternel. Effets Indésirables : Allergie cutanée, maladie sérique, fièvre, rares leucopénies et neutropénies. Contre Indications : -Allergie aux céphalosporines, -Méningites. Indications : -Angines récidivantes -Otites aiguës sauf PSDP -Sinusites aiguës de l’adulte -Surinfection de BPCO -Antibioprophylaxie en chirurgie (formes injectables) -Si suspicion d’Haemophilus ,préférer une C3G orale

Céphalosporines de 3è génération injectables Spectre BGN+++; activité variable sur Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter La listeria, les entérocoques et les Staph métiR sont résistants aux C3G Cinétique : Elles présentent une bonne diffusion tissulaire et méningée. Elles sont éliminées par voie biliaire (Ceftriaxone, Céfopérazone) ou urinaire sous forme active. Elles sont à usage hospitalier exclusif sauf la Ceftriaxone. Indications : -Formes sévères : -des infections à BGN-, -des infections à PSDP surtout de localisation méningée  -des fièvres chez le neutropénique : Fortum®, Cefepim® (actifs sur le pyo) -Infections nosocomiales (en association avec Amikacine ou Isépamicine) -Formes secondaire et tertiaire de Lyme : Rocéphine® -Typhoïde : Rocéphine® -Infection à Staph. Méti S, ou Staph Méti R, en association avec Fosfomycine -Pneumonies

Céphalosporines de 3è génération orales Spectre BGN La listeria, les entérocoques et les Staph métiR sont résistants aux C3G Cinétique  Mauvaise absorption digestive: à ne pas utiliser pour les infections sévères! Elimination urinaire sous forme active Indications : -Formes non sévères : - d’infection ORL, angines, sinusites, OMA - d’infection respiratoire : surinfection de BPCO - d’infection urinaire : pyélonéphrite aiguë, en relais de la forme injectable.

Quelques messages Les C3G orales sont de mauvais antibiotiques (mauvaise absorption orale). Ne les utiliser que pour les infections ORL ou éventuellement en relais dans une infection urinaire La ceftriaxone peut s’utiliser IV, SC ou IM Céftazidime (Fortum®), Céfépime (Axépim®) sont actifs sur Pseudomonas aeruginosa Les C3G sont inefficaces sur la listeria, les entérocoques et les Staph métiR

Exercices (corrections en fin de cours) Vous êtes amenés à prendre en charge ce patient: quelle antibiothérapie débutez-vous (à domicile puis à l’hôpital)

Exercices (corrections en fin de cours) Un homme de 24 ans avec un diagnostic récent de LAM se présente aux urgences avec unefièvre à 38°C 5. Il a reçu 7 jours auparavant de l’idarubicine et de la cytarabine haute dose et il est sorti avec une « prophylaxie » par ciprofloxacine. Il a un cathéter veineux central récemment implanté. A l’examen, le patient apparaît asthénique avec une mucite modérée. La NFS montre des neutrophiles à 300/mm3. Quel traitement antibiotique débutez-vous? justifiez

Exercices (corrections en fin de cours) Citer les bêtalactamines actives sur le Pseudomonas aeruginosa. Parmi les céphalosporines de troisième génération, quelles sont celles utilisables par voie intra-musculaire ? Donner 3 schémas possibles de traitement d’une angine à streptocoque utilisant une bêtalactamine. Citer (nomenclature internationale, nom commercial) les spécialités comprenant un inhibiteur de bêtalactamase. Quelle est l’effet secondaire le plus fréquent d’un traitement par bêtalactamine ? Quels antibiotiques peuvent être utilisés pour traiter une infection à entérocoque?

Exercices portant sur les bétalactamines

Contrôle des connaissances Prescrivez le traitement d’un érysipèle de jambe chez un jeune adulte Contrôle des connaissances Traitement de la porte d’entrée (candidose, ulcère…); en cas de plaie, vérifier la VAT. Repos au lit avec décharge et protection du membre atteint; prévention de la phlébite par HBPM ex: Lovenox®, 0,3 mL SC Traitement symptomatique: paracétamol po, 2gel x 3/j Antibiothérapie en l’absence d’allergie: pénicilline G IV 5MU x4 (ou 3)/j puis relais par amoxicilline po 1gx3/j dès la régression de l’érythème et en l’absence de complications. Durée: 10 jours Surveillance de l’efficacité: clinique (fièvre, régression de l’érythème –entourer l’érythème au feutre- douleur), biologique (CRP, leuco) Surveillance de la tolérance: allergie, fonction rénale, NFS Remarque: (*) l’érysipèle par définition est dû au streptocoque. La péniG constitue le traitement de choix. (**) il n’y a pas de lien entre phlébite et érysipèle: l’écho-doppler des MI est donc inutile.

Contrôle des connaissances Vous devez prendre en charge une fasciite nécrosante de jambe. Les hémoculture sont positives à streptocoque A Contrôle des connaissances 1- Traitement chirurgical +++ En urgence Mise à plat, ablation des tissus dévitalisé 2- Traitement médical Vérifier la VAT. Repos au lit avec décharge et protection du membre atteint; prévention de la phlébite par HBPM ex: Lovenox®, 0,3 mL SC Traitement symptomatique: paracétamol po, 2gel x 3/j Antibiothérapie en l’absence d’allergie: pénicilline G IV 5MU x4 (ou 3)/j Surveillance de l’efficacité: clinique (fièvre, régression de l’érythème –entourer l’érythème au feutre- douleur), biologique (CRP, leuco) Surveillance de la tolérance: allergie, fonction rénale, NFS Remarque: en traitement présomptif, bétalactamine à large spectre type Tiénam ou tazocilline + gentamycine

Contrôle des connaissances Traiter une syphylis primaire, secondaire et tertiaire Syphilis primaire: Extencilline® 2,4 M UI en IM (1 injection unique) Si allergie: doxycycline: 200 mg/j pendant 14 jours ou macrolide (erythromycine (500 mg x 4/j) Syphilis secondaire: idem Chancre Syphilis tertiaire: Extencilline® 2,4 M UI en IM, 3 injections à 1 semaine d’intervalle Neurosyphilis: pénicilline G: 4MU x 5 IV pendant 14 jours Penser à: Dépistage et traitement des sujets contacts Dépistés les autres MST evt associées Déclaration Relations sexuelles protégées Surveillance sérologique par le VDRL (3, 6 mois, 1 an et 2 ans). Réascension = échec ou réinfection Syphilides palmo-plantaires Gommes syphilitiques

Contrôle des connaissances Une femme de 25 ans, prostituée originaire d’un pays de l’Est en France depuis 3 jours consulte pour une angine. L’examen découvre des fausses membranes et l’examen bactériologique montre un bacille gram + Il s’agit d’une angine diphtérique. 1- sérothérapie antidiphtérique (20 000U) selon la méthode de Besredka ( 0,1 mL SC puis 0,25 mL 15 mn plus tard, puis si pas d’ESI, injecter la totalité, moitié en SC et moitié en IM) 2- antibiothérapie (active sur fausses membranes, inutiles sur intoxination): en l’absence d’allergie: péniG 100 000 U/kg/j; alternative: erythromycine 50 mg/kg/j 3- isolement, corticothérapie si laryngite

Contrôle des connaissances Un homme de 57 ans est admis pour céphalées fébrile. L’examen clinique montre un syndrome méningé avec paralysie du III droit. GLasgow: 8 La PL montre de nombreux bacilles Gram+ à l’examen direct. Liquide clair; Leucocytes: 250/mm3; Glycorrachie: 0,1 mMol avec glycémie à 5 mMol/l; proteinorrachie: 1g/l Indiquez votre traitement Contrôle des connaissances bacille à Gram positif Il s’agit d’une méningite à Listéria (rhombencéphalite, méningite à LCR clair avec hypoglycorrachie) : Prise en charge en réanimation (troubles de conscience) En l’absence d’allergie: amoxicilline 200mg/kg/j IV+ gentamicine 3mg/kg/j IV, En 2ème intention ou parfois en association: cotrimoxazol (Bactrim®) Surveillance de l’efficacité: clinique (fièvre, conscience, examen neurologique); biologique (CRP, leuco) (pas de surveillance de la PL) Surveillance de la tolérance: allergie, fonction rénale, NFS Remarque: (*) pas de transmission inter-humaine donc pas d’isolement; (**) la gentamycine ne passe pas la barrière hémato-méningée; elle est utile pour traiter une bactériémie associée (amox seulement bactériostatique sur la Listéria)

Contrôle des connaissances Une femme enceinte (2ème trimestre) consulte pour un syndrome fébrile. L’examen clinique est sans particularité. Comme il se doit, vous réalisez des hémocultures systématiques. Que faîtes vous ensuite? bacille à Gram positif Il existe un risque d’infection à Listéria avec risque d’avortement (23%) On débute après les hémocultures mais sans attendre les résultats: Clamoxyl 1g x 4 po Si Listéria confirmée (en l’absence d’allergie): Clamoxyl® 2g x 3 IV + gentamicine: 2mg/kg IV pendant 10 jours puis Clamoxyl® seul jusqu’au terme

Contrôle des connaissances Prescrivez le traitement d’une pneumonie droite chez une femme de 30 ans, avec antigénurie pneumocoque + Existe-t-il des signes de gravité? Tbles de conscience, PAS<90 mm Hg, FC> 120/mn, FR>30 cycles/mn; température <35 ou >40°C, néoplasie associée, pneumonie d’inhalation ou sur obstacle trachéobronchique Autres éléments défavorables: pleurésie, abcès, bas niveau socio-économique, mauvaise observance prévisible, personne âgée isolée Si oui: hospitalisation sinon, traitement ambulatoire possible Existe-t-il des facteurs de risque de sensibilité diminuée à la péni (PSP)? Jeune âge, vie en collectivté, prise d’une bêtalactamine dans les mois précédents, pneumonie ou otite dans l’année précédente, hospitalisation récente, VIH+ ou autre immunodépression Si oui on peut augmenter la dose d’amoxicilline (1gx4 au lieu de 1g x 3) ou ceftriaxone ou nouvelle quinolone (moxifloxacine, lévofloxacine) A l’hôpital, en l’absence d’allergie: amoxicilline IV 1g x 3/j IV puis po dès l’apyrexie et diminution de la CRP Surveillance de l’efficacité: clinique (fièvre, état hémodynamique et respiratoire, douleur, toux), biologique (CRP, leuco) et Rx (pleurésie) Surveillance de la tolérance: allergie, fonction rénale, NFS Remarque: il n’est pas prouvé que la ceftriaxone ou les nouvelles quinolones fassent mieux que l’amox sur un PSP en pratique clinique (il s’agit de données bactériologiques). En cas d’antigénurie positive, utiliser donc l’amox seule!

Contrôle des connaissances Un homme de 43 ans est adressé pour syndrome fébrile avec frissons évoluant depuis une semaine et pour lequel son médecin traitant a prescrit du paracétamol. Il n’a pas d’antécédents particuliers en dehors d’épisodes de lumbago depuis une dizaine d’année et une hypertension artérielle traitée depuis 10 ans par Coversyl® (TA habituelle : 14/8). A l’examen, l’état général est altéré. La température est à 39°C. La tension artérielle est à 10/6. Poids : 60 kg. Il n’y a pas de dyspnée et l’auscultation pulmonaire est normale. L’état bucco dentaire est très mauvais. Les fosses lombaires sont libres, l’abdomen est souple et indolore. Les bruits du cœur sont réguliers (120/mn), perçus sans souffle. Il existe une raideur lombaire avec une douleur à la palpation des épineuses (la douleur lombaire existait avant l’épisode fébrile). On note des marbrures des genoux. Biologie : leucocytes 24 000/mm3, plaquettes : 150 000/mm3, fibrinogène : 6g/L CRP=350 mg/L, créatininémie : 198µmol/L, Na : 138 mmol/L, K : 4 mmol/L. Les hémocultures sont positives à occi gram+ en chaînette. L’échocardiographie montre une végétation mitrale. Végétation mitrale

Contrôle des connaissances A partir des éléments du texte, précisez en les étayant les éléments de votre diagnostic : - Bactériémie à streptocoque ou entérocoque (cocci gram+ en chaînette). Le mauvais état bucco-dentaire évoque plutôt un streptocoque. Sepsis sévère (insuffisance rénale, tension basse chez un hypertendu) ; autres signes évoquant la possibilité d’un état de choc : marbrure, tachycardie. Forte suspicion de spondylodiscite (douleurs lombaires, bactériémie avec un germe compatible) endocardite mitrale (bactériémie avec un germe compatible, végétation mitrale). Spondylodiscite: l’examen de choix est l’IRM

Contrôle des connaissances On découvre une endocardite aortique et une spondylodiscite L5-S1. Donnez les grandes lignes de votre prise en charge A- Prise en charge médicale Endocardite : traitement IV de 4 semaines dont 2 de bithérapie ; traitement de la porte d’entrée (dentaire) ; surveillance : signes d’insuffisance cardiaque, ECG, échographie cardiaque spondylodiscite : Traitement de 6 à 9 semaines ; possibilité d’une traitement oral si bonne pénétration osseuse et bonne biodisponibilité (ici, on peut rajouter de la rifampicine) ; immobilisation au lit puis lever avec corset sur mesure ; surveillance : examen neurologique, douleur, IRM (épidurite, compression, solidité du mur post) B- Prise en charge chirurgicale Endocardite : avis chir à demander dans tous les cas ; indications : échec du traitement médical, insuffisance cardiaque ne répondant pas au traitement médical, insuffisance valvulaire importante, abcès, valve prothétique Spondylodiscite : indication chirurgicale si épidurite avec signe de compression (laminectomie) ; éventuelement : ablation de matériel d’ostéo-synthèse.

Contrôle des connaissances Prescrivez votre prise en charge thérapeutique initiale Contrôle des connaissances 1- Traitement du sepsis sévère - Remplissage par sérum physiologique : 1L en 1heure puis 1L en 3 heures ; si les marbrures ne disparaissent pas la première ½ heure ou oligoanurie ou chute tensionnelle malgré remplissage : transfert en réanimation - Sonde urinaire - Stop coversyl® - O2 3L/mn 2- Antibiothérapie - En l’absence d’allergie, bi-antibiothérapie synergique et bactéricide : Amoxicilline IV, 200mg/kg, soit 3g x 4 IV/j Gentamicine IV, 3 à 4 mg/kg/j soit 200 mg IV/j (la dose sera ultérieurement adaptée à la gentamicinémie et à la fonction rénale si celle-ci ne se corrige pas après le traitement du sepsis sévère) 3- Surveillance - De l’efficacité : (a) clinique : disparition des marbrures, conscience, diurèse horaire, TA, FR et FC par heure, température par 6 heures ; (b) biologique : négativation des hémocultures, leucocytose, CRP, créatininémie, GDS (acidose), lactates - De la tolérance du traitement : fonction rénale, gentamycinémie 4- Autres éléments - Prévention des complications de décubitus - Immobilisation au lit (sepsis sévère, suspicion de spondylodiscite) - Antipyrétiques, antalgiques

Contrôle des connaissances En cours d’hospitalisation, un patient développe une infection sur cathéter central. Les hémocultures reviennent positives à S. aureus métiS sur KT et en périphérie. Prescrivez votre prise en charge thérapeutique. - Ablation du cathéter (avec mise en culture) - Nouvelle VVP puis nouveau KTC - Traitement d’un éventuel trouble hémodynamique (remplissage, surveillance pouls, TA, diurèse, marbrures) - Bi-antibiothérapie synergique bactéricide, en l’absence d’allergie: pénicilline M IV + aminoside Ex: Cloxacilline (ORBENINE®) IV, 2g x4/jour (100 à 150 mg/kg/j) + Gentamycine IV, 3 à 5 mg/kg/j (pendant 24 à 48 heures); durée totale du traitement: 14 jours. - Echocardiographie en fin de traitement ou en cas de réponse défavorable ou lente pouvant faire suggérer une endocardite - Surveillance de l’efficacité: clinique (fièvre, état hémodynamique, souffle valvulaire), biologique (CRP, leuco, hémoculture de contrôle à 24heures d’antibiothérapie efficace) Surveillance de la tolérance: allergie, fonction rénale, NFS et gentamicinémie Commentaires: (*) les péni M sont plus actives sur un staph métiS que les glycopeptides (vancomycine, téicoplanine). En traitement présomptif, étant donné la fréquence des staph métiR, on peut débuter par vanco + genta puis adapter selon l’antibiogramme, ie remplacer la vanco par péni M si le staph est métiS. (**) il n’y a pas lieu de poursuivre la genta plus de 48h si l’évolution est favorable. (***) en cas d’évolution très rapidement favorable ou de staph coag nég, la durée de traitement peut être réduite à 7 jours.

Vous êtes amenés à prendre en charge ce patient: quelle antibiothérapie débutez-vous (à domicile puis à l’hôpital) Il s’agit d’un purpura fulminans. Germe: méningocoque Au domicile: Ceftriaxone, Rocéphine® 2g ou IM (chez l’enfant: 50 mg/kg sans dépasser 1 g) A l’hôpital: cefotaxime, Claforan®: 200 mg/kg IV; ex 3g x 4 IV/j

Petit rappel sur les méningites (sensibilité des germes) IV, forte dose, bonne pénétration ménigée vanco genta Amoxicilline C3G pneumo méningo listeria

Neutropénie fébrile Un homme de 24 ans avec un diagnostic récent de LAM se présente aux urgences avec unefièvre à 38°C 5. Il a reçu 7 jours auparavant de l’idarubicine et de la cytarabine haute dose et il est sorti avec une « prophylaxie » par ciprofloxacine. Il a un cathéter veineux central récemment implanté. A l’examen, le patient apparaît asthénique avec une mucite modérée. La NFS montre des neutrophiles à 300/mm3. Quel traitement antibiotique débutez-vous? justifiez

Il s’agit d’une neutropénie fébrile (neutro <500/mm3) chez un patient à haut risque (« Haut risque » =Neutropénie prévisible > 7 jours, LA, lymphomes graves, greffe) La neutropénie est profonde mais récente Les germes possibles: de principe les bacilles gram négatifs +++ (origine digestive par translocation : entérobactéries (E coli, Proteus sp, etc.) et pyocyanique (surtout si patient hospitalisé) et les streptocoques Autres germes possibles: anaérobies (y penser devant mucite grave, cellulites péri-orificielles, douleurs abdominales (hémocultures rarement positives), antécédents de diverticules coliques), staphylocoques (KTC) Plus rarement: levure, herpès (mucite) Antibiothérapie: Associe un bétalactamine et un aminoside (amikacine) La bétalactamine doit être efficace sur les BGN dont le pyo et sur les streptocoques Le Céfépime (Axépim®), la Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®), l’Imipénème (+ cilastatine) TIENAM® et dans une moindre mesure la ceftazidime (Fortum®) respectent le mieux ce cahier des charges Exemple: Tazocilline® IV 4g x3 + amiklin 15 mg/kg IV

Contrôle des connaissances Quels antibiotiques peuvent être utilisés pour traiter une infection à entérocoque? Le traitement de référence est l’amoxicilline (même si certains entérocoques peuvent être résistants) Pour les infections urinaires basses, l’amox seule suffit; dans les autres cas d’infections sévères, associer un aminoside (gentamycine) Les céphalosporines sont inefficaces (dans une infection digestive, une association C3G+métronidazol ne couvre pas l’entérocoque) Autres bétâlactamines utilisables: imipénème, uréidopénicilline Autre traitement de deuxième ligne: glycopeptides, En dernier choix (spécialiste): Synercid®, zyvoxid®, cyclines

Contrôle des connaissances Citer les bêtalactamines actives sur le Pseudomonas aeruginosa. Les médicaments utilisables sur P. aeruginosa sont: C3G: ceftazidime et axepim Carboxypénicillines : Ticarcilline TICARPEN® Ticarcilline + acide clavulanique CLAVENTIN® Uréidopénicillines : Pipéracilline PIPERILLINE® Pipéracilline + tazobactam TAZOCILLINE® Carbapénèmes : Imipénème (+ cilastatine) TIENAM® Monobactams Aztreonam (AZACTAM®) Remarques: (*) la molécule de référence est la ceftazidime mais il faut tenir compte de l’écologie du service; (**) L’aztreonam et les carboxypénicillines ne doivent pas être utilisées en traitement présomptif (efficacité inconstante) mais sur antibiogramme. Ces AB ayant un spectre plus étroit sur P aeruginosa et étant moins coûteux, un relais est souhaitable si le pyo se révèle sensible; (***) en raison du risque d’émergence de germes résistants, il faut utiliser une association: surtout bétalactamine+aminoside ou + ciprofloxacine (si S)