VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

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VHC et stéatose De quoi parle-t-on ? Comment ça marche ? Quelles conséquences pratiques pour les malades ? sévérité  de la maladie du foie Réponse au traitement anti-viral

Le syndrome métabolique Augmentation de la masse grasse Surpoids Obésité androïde Dyslipidémie Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post-prandiale) Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et denses) Anomalies de l’utilisation du glucose Anomalies circulatoires HTA Augmentation des résistances périphériques Dysfonction endothéliales

Le syndrome métabolique Obésité abdominale Graisse Viscerale

Le syndrome métabolique Définition ATPIII 2001 3 au moins des signes suivants : Taille > 102 cm H, 88cm F TG > 1,7 mmol/l HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F TA  130/85 ou traitement G à jeun  6,1 mmol/l Définition IDF 2005 Obésité abdominale  94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: TG  1,7 mmol/l HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F TA  130/85 ou traitement G à jeun  5,6 mmol/l ou D2T Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005

La résistance à l’insuline : définition et évaluation Définition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV

Evaluation Formules simples mais grossières Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] Bien corrélée au clamp

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Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines

Physiopathologie du syndrome métabolique

Comment se forme la stéatose hépatique

Foie normal stéatosique

2 types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique Surpoids Stéatose virale Diabète Genotype 3 Stéatose Alcool Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Médicaments Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003

Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients infectés par le génotype 1 Fartoux et al Gut 2005

Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le génotype 3 In patients infected with genotype 3, steatosis is significantly correlated with level of viremia, suggesting viral related or HCV-induced steatosis. Adinolfi et al, Hepatology 2001

Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to a-interferon Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT, before a-IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c) Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le génotype 3 In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response. Kumar et al, Hepatology 2002

Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76

Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic mice expressing HCV core protein TG Apo B Assembly  MTP HCV core In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis. Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.

L’hépatite C est une maladie métabolique L’hépatite C est associée à une altération du métabolisme des lipides et des glucides. Stéatose VHC Diabète type 2

Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C Population étudiée VHC Contrôles Allison 100 cirrhoses 50% 9% Grimbert 304 hépatopathies 24% 9% Mason 1117 hépatites virales 21% 12% Caronia 1232 cirrhoses virales 23,6% 9,4%

Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète Population étudiée Diabètiques Contrôles Mason 594 diabète 377 thyroide 4,2% 1,6% Okan 692 diabète 1014 don sang 7,5% 0,1% Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 6172 don sang 11,5% 2,5%

Nb of previous hospitalizations Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques hospitalisés Nb of previous hospitalizations HCV seroprevalence OR (95% CI) p 1 2 or more 3 or more 4 or more 5 or more 0.82% 3.28% 3.72% 4.31% 5.03% 1 4.08 (1.23-13.57) 4.65 (1.37-15.75) 5.42 (1.57-18.78) 6.38 (1.82-22.43) 0.023 0.013 0.006 0.002 Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)

Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Role du TNF-a Shintani et al. Gastroenterology 2004

Insulinorésistance et TNF-a 28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés Lecube et al. Diabetes Care 2006

Hépatite C et diabète : en résumé Risque nosocomial Hépatite C Diabète Insulinorésistance par - Cirrhose - Effet direct du VHC

VHC et stéatose De quoi parle-t-on ? Comment ça marche ? Quelles conséquences pratiques pour les malades ? sévérité  de la maladie du foie Réponse au traitement anti-viral

Insulinorésistance, stéatose et fibrose

La NASH (stéato-hépatite non alcoolique) 1. Hit Obésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance 2. Hit prédisposition génétique Cytokines (TNFa) fer Activation des cellules stellaires TGFb Défaut d‘élimination des EROs

Fibrose hépatique et surpoids BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001

Fibrose et glycémie High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003

Fibrose et insulinorésistance Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004

La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors. Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006

Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 0.8 Stéatose > 30% Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie 0.6 Stéatose 10-30% 0.4 Stéatose 5-10% 0.2 Stéatose < 5% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005

Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement

Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral Facteurs prédictifs de réponse établis: Genotypes 2/3 Charge virale Age Sexe Fibrose Facteurs métaboliques BMI Stéatose Insulinorésistance

Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003

La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients. - 22% Poynard et al. Hepatology 2003

L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients. % de réponse prolongée Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement Bithérapie HOMA Mois Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant STAT-1 Interferon IFN-R1 TNF-a

Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006

En résumé VHC Stéatose Résistance au traitement Insulinorésistance Génotype 3 Génotype 1 Stéatose TNF-a Résistance au traitement SOCS Insulinorésistance The pathogenic link between steatosis and fibrosis could be oxidative stress. According to the two hits hypothesis, steatosis could increase the sensitivity of hepatocytes to oxidative stress, the second hit being HCV itself or environemental factors such as alcohol, dru…and therefore could favor fibrogenesis through lipid peroxidation. Stress oxydatif Fibrose Diabète Type 2

En pratique pour les médecins Pour le diabètologue Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète Pour l’hépatologue Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ? (essai à venir)

H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants PBH=A2F3, stéatose 30% Glitazone PEG+Riba PEG+Riba ARN VHC Log cop/ml HOMA 6,6 3,1 1,5

Essai PEGLIST-C PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à l’Hépatite C AC24 ANRS

Eviter les comportements à risque

Eviter les comportements à risque

La technologie au service du syndrome métabolique Under the left-hand arm is the Thermo-electric Cooler, designed to keep your favorite pre-chilled food and beverage items cold and conveniently located. The phone located under the right-hand arm. Also available for the internet-savvy amongst you is the La-Z-Boy Explorer which has in-built web-surfing capability.

En pratique pour les malades Eviter les comportements à risque Traiter le diabète (Tt antiviral) Traiter la dyslipidémie Lutter contre l’insulinorésistance Perte de poids Exercice physique Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas de génotype 3 Oublier l’alcool…

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