Ecole de la SEP Rhône-Alpes 3ème session – 6 avril 2013 SEP et Grossesse Prof. Sandra VUKUSIC Service de Neurologie A et Fondation Eugène Devic EDMUS sur la Sclérose en Plaques Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer – Hospices Civils de Lyon – France Université Claude Bernard Lyon 1 Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon - INSERM 1028 et CNRS UMR5292

Grossesse et SEP Historiquement, 3 périodes : Séries de cas: grossesse contre-indiquée chez les femmes atteintes de SEP car aggravation de la maladie au cours de la grossesse. Pb : Biais de mémorisation et de publication (on se rappelle et on rapporte plutôt les cas difficiles que tous ceux qui se passe bien) Etudes rétrospectives : tendent à montrer une augmentation de fréquence des poussées dans les 3 mois suivant l’accouchement et une élévation significative du nombre de poussées sur « l’année-grossesse » Etudes prospectives => P.R.I.M.S. (1998) +++ Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Etude prospective, multicentrique, dans 12 pays européens, conduite entre Janvier 1993 et Juillet 1995 269 grossesses chez 254 femmes, chacune étant son propre témoin Analyse sur 227 femmes (1ère grossesse dans PRIMS, enfant vivant à terme) Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Accouchement Grossesse 2 3 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Grossesse 2 3 4 8 7 6 5 Taux annualisé de poussées Trimestres Pendant grossesse Après grossesse Avant grossesse Accouchement Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Poussées Prédites Poussées Observées Mal Classées Oui 16 207 160 63 8 55 152 Mal Classées Oui Non + - Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP 1 2 3 4 5 6 7 8 Grossesse Accouchement 1 2 3 N° of patients Mean DSS Standard Deviation 95% Confidence Interval 201 1.1 1.3 [0.9 - 1.3] 211 1.4 [1.1 1.5] 227 1.6 1.5 [1.4 1.8] 216 1.7 [1.5 1.9] 1.8 [1.6 2.0] 161 2.0 [1.7 2.3] Trimesters during Pregnancy before Pregnancy 4 5 6 7 8 after Pregnancy Grossesse Accouchement Mean Confirmed Disability (DSS) Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Évolution du handicap Au moins 1 enfant après le début de la SEP Pas d’enfant après le début de la SEP D’Hooghe et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 38-41. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Péridurale 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 Pregnancy Delivery 2 3 4 8 7 5 Trimesters during Pregnancy after Pregnancy before Pregnancy 6 Péridurale Oui (42) Non (180) Annual Relapse Rate Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Allaitement 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Delivery 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Delivery Allaitement Oui (124) Non (86) 2 3 4 8 7 5 Trimesters during Pregnancy after Pregnancy before Pregnancy 6 Annual Relapse Rate Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Allaitement et SEP 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Allaitement et SEP Allaitement en fonction de l’activité de la SEP dans l’année précédant la grossesse : Pas de poussée n=30 1 poussée n=31 >1 poussée n=15 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP Pas de contre-indication neurologique à un accouchement par voie basse, sauf si SEP évoluée avec déficit moteur important Pas d’influence de la SEP sur l’enfant : viabilité, poids de naissance, risque de malformations Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP : et les traitements ? Les interdits Immunosuppresseurs Mitoxantrone, cyclophosphamide, méthotrexate, mycophénolate mofétil Fingolimod Les autorisés AMM : Interférons Autres : Acétate de Glatiramer, azathioprine Et les autres ?… Natalizumab Arrêt impératif du traitement avant conception Maintien d’une contraception efficace pendant 2 à 3 mois Poursuite possible jusqu’à la grossesse Discuter l’arrêt ou la poursuite au diagnostic de grossesse Principe de précaution : cf les interdits… 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et traitements immunomodulateurs 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et traitements immunomodulateurs 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et traitements immunomodulateurs 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et traitements immunomodulateurs 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Quand reprendre le traitement de fond ? Si allaitement Tous les traitements sont contre-indiqués pendant l’allaitement Si pas d’allaitement Fonction de l’évolution de la maladie avant et pendant la grossesse 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Pourquoi proposer un traitement spécifique ? Particularités de cette période de la vie Recrudescence des poussées après l’accouchement Impact sur la relation mère-enfant Délai d’action des traitements de fond (sauf natalizumab +++) Fatigue 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Quelles options thérapeutiques ? Immunoglobulines IV (Achiron et al, J Neurol 2004) Réduction du nombre de poussées pendant la grossesse et dans le post-partum dans les groupes traités Augmentation du % de patientes sans poussées dans les groupes traités Groupe 1 (31%) < Groupe 2 (51%) < Groupe 3 (78%) Corticoïdes IV (De Seze et al, Mult Scler 2004) (-) de poussées dans le 1er trimestre de post-partum chez les patientes traitées par corticoïdes : 0.8 vs 2, p = 0.02 PHRC en préparation +++ Stéroïdes sexuels 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

«Tolérance du greffon» Th1 Th2 TNF- IFN- IL-10   «Tolérance du greffon»   «Rejet du greffon» Grossesse et SEP Stéroïdes Sexuels   Poussées   Grossesse Accouchement 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Grossesse et SEP POPART’MUS Progestérone et Oestrogènes dans la prévention des poussées du post-partum au cours de la sclérose en plaques Sandra VUKUSIC, Martine EL-ETR, Catherine CORNU, Michel CUCHERAT, Laurence GIGNOUX, Françoise DURAND-DUBIEF, Romain MARIGNIER, Serge NATAF, Etienne-Emile BAULIEU, Christian CONFAVREUX. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

POPARTMUS – Study design Delivery Pregnancy Post-partum Treatment (Steroids vs Placebo) Inclusion Randomization Open Follow-up 12 weeks 12 weeks 26 36 2 4 8 12 16 20 24 Weeks Physical Examination Phone call (MRI + Biology) Rando Week 4 Week 12 Week 24 Here is the design of the study. Women were included and randomized after the 36th week of pregnancy and before delivery. At that time, they were given the allocated treatment with the instruction to take the first pill the day after delivery, provided they have not experienced an exclusion criteria in the mean time. The treatment period lasted 12 weeks, followed by a additional 12-week open follow-up. Visits took place at Week 4, 12 and 24, with intermediate phone calls every 4 weeks. A additional visit was organized within 7 days in case of a relapse. A sud-group of patients was proposed a MRI and biological follow-up at randomization, W4, 8, 12 and 24. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

POPARTMUS – Annualized Relapse Rate Primary outcome Delivery p=0.73 p=0.79 p=0.95 p=0.14 p=0.20 This figure presents the evolution of the ARR in the different periods, one year before pregnancy, during pregnancy, and two periods of 12 weeks after delivery. The analysis of the primary outcome showed disappointingly no difference at all between the placebo and the sexual steroids group. There was no difference again in the following 12-week period and of course in the overall 24-week period. 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Fécondation In Vitro et SEP Grossesse et SEP Fécondation In Vitro et SEP 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

FIV et SEP * Augmentation du TAP post stimulation Cohorte de 23 patientes, 78 Traitements de reproduction assistée Augmentation du risque de poussée après traitement. Mais seulement 39 FIV, recueil des informations par questionnaire, inclusion des patientes seulement par le neurologue traitant Augmentation du TAP post stimulation 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Analyse du nombre de poussées en post-FIV FIV et SEP Analyse du nombre de poussées en post-FIV  Périodes de 2 mois Test de Wilcoxon Augmentation significative du nombre de poussées après la stimulation ovarienne 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Influence du résultat de la FIV sur les poussées FIV et SEP Influence du résultat de la FIV sur les poussées Échec de FIV Réussite de FIV * Augmentation significative du nombre de poussées en post stimulation chez les patientes dont la FIV a été un échec 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

Influence du protocole utilisé sur le nombre de poussées FIV et SEP Influence du protocole utilisé sur le nombre de poussées Protocole Agonistes du Gn-RH Protocole Antagonistes du Gn-RH ** Augmentation significative du nombre de poussées chez les patientes ayant bénéficiées du protocole « agoniste » de la GnRH 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC

FIV et SEP 1- La stimulation ovarienne (dans le cadre de protocoles de FIV) augmente significativement le risque de faire une poussée dans les 3 mois suivants. 2- Les échecs de FIV sont un facteur de risque de faire une poussée en post stimulation. 3- Les protocoles utilisant les agonistes de la GnRH augmentent significativement le risque de faire une poussée en post stimulation. En résumé, ce qu’il faut retenir : … Conseil aux patientes Conseil aux Gynécologues 2013.04.06 École de la SEP – Grossesse – S. VUKUSIC