Le conseil génétique dans le cas de patient et/ou de famille X-fragile

Le début de l’histoire 1943 : Martin et Bell décrivent une forme particulière de retard mental lié à l’X 1969 : Herbert Lubs a développé le test chromosomique de l’X-fragile 1991 : identification du gène de l’X-fragile

Caryotype d'un être humain de sexe féminin                                       Caryotype d'un être humain de sexe féminin

Le Syndrome de l'X fragile Localisation du gène FMR1. 309550

L’ADN Longue chaine de milliards de molécules appelées bases ces 4 bases, par leur agencement, déterminent le code génétique de chaque individu

La cause Anomalie de l’ADN du gène FMR1, sur le chromosome X Une séquence de 3 bases est répétée un nombre anormal de fois, c-à-d + de 50 fois Personnes atteintes : > 200 = mutation complète

FMR1 La mutation complète >200 CGG répétitions à l’extrémité du gène FMR1 provoque une hyperméthylation et l’inhibition de FMR1 absence ou diminution de la protéine FMRP

La protéine FMR1 (FMRP) Elle est déterminante dans la régulation de messages impliqués dans -la maturation synaptique -la guidance axonale -l’apprentissage expérience-dépendant Elle est absente chez tous les garçons atteints et chez la moitié des filles atteintes La protéine FMRP intervient au niveau des neuro-transmetteurs GABA et glutamate-dépendant qui interviennent dans les apprentissages Intervient aussi au niveau des tissus conjonctifs

Symptômes syndrome dysmorphique : visage allongé, oreilles décollées, macro- orchidie ; syndrome hyperkinétique, hyperactivité ; syndrome autistique (mais réactions vis-à-vis de l’entourage) -------------------------------- Retard au développement neurologique Se tient assis à 10 mois Marche à 20 mois Premier mot à 20 mois

Avant la puberté Retard du développement surtout de la parole, parole désorganisée. Comportement anormal : autisme, hyperactivité, mouvements stéréotypés (battements de mains), troubles du développement social (timidité, défense tactile, contact oculaire limité), troubles de l'apprentissage des visages, agressivité, morsures de mains, désinhibition Retard mental QI très variable troubles de la mémoire immédiate et de travail, les fonctions exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques, mais mémoire visuelle meilleure

Anxiété et troubles de l'humeur possibles Après la puberté Testicules de taille anormalement élevée (macro-orchidie) Strabisme Hyperlaxité des membres, hypotonie musculaire, pieds plats -------------------------------- Divers Peau douce Otites moyennes à répétition et sinusites surtout durant le début de l'enfance

Autisme et X-fragile 30% des patients X-fragile sont autistes Pas corrélé à l’importance de l’anomalie moléculaire 2 à 8% des autistes ont un X-fragile C’est pourquoi les recherches thérapeutiques pour l’autisme travaillent d’abord sur le syndrome de l’X-fragile

+ FMR1 est altéré + les signes physiques sont marqués + les fonctions cognitives sont diminuées + l’activité cérébrale frontale (mémoire, inhibition des réactions, mathématiques) est diminuée

La pré-mutation Nombre de triplets = 50 à 199 Risque de Fra X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) Risque de ménopause précoce et faiblesse ovarienne précoce (XPOI)

FXTAS (fraX-associated tremor/ataxia syndrome) Pré-mutés âgés +/- 10 % Ataxie Tremblement intentionnel Atrophie cérébrale Déficit de la mémoire et des fonctions exécutives Neuropathie périphérique

Insuffisance ovarienne précoce (XPOI) Aménorrhée avant 40 ans 0.1% dans la population générale 20% des femmes pré-mutées X-fragile Important pour la fertilité  options à prendre Important pour la santé, notamment un suivi osseux et cardio-vasculaire peut être indiqué

La transmission de l’X-fragile Transmission génétique spécifique liée au chromosome "X" NB : un homme même atteint par le syndrome X-fragile (mutation complète) transmettra uniquement une PRE-MUTATION à ses filles L’anticipation dans certaines familles est possible (la pré- mutation s’accroît à chaque génération)

Le diagnostic ante-natal Amniocentèse : permet de dire si il y a la présence du syndrome X fragile Biopsie villositaire : permet de statuer sur la méthylation et apporte d'aurtes informations importantes à discuter dans le cadre de l'accompagnement lié au Conseil Génétique spécifique (méthylation pas encore visible)

Le diagnostic pré-implantatoire Oui, il est possible mais il nécessite le Conseil Génétique et une prise en charge spécifique … Hyperméthylation tardive Peu d’ovocytes

Chez qui rechercher l’X-fragile Chez l’enfant qui présente des symptômes ou pour qui une suspicion de la présence du syndrome X fragile existe Chez sa mère (au niveau de la transmission génétique) Egalement chez son père s’il s’agit d’une fille atteinte (recherche au niveau de la transmission génétique – c'est un homme qui transmet la prémutation à une de ses filles, et c'est cette fille qui transmettra soit une prémutation, soit une mutation complète, éventuellement à ses futurs enfants …) La fratrie du parent porteur dans le cadre du Conseil Génétique La fratrie de l’enfant atteint : non sauf si les autres enfants de la fratrie présentent des problèmes intellectuels ou comportementaux

Importance du conseil génétique Le diagnostic doit pouvoir déculpabiliser les parents: pas de faute d’éducation, etc on n’est pas responsable de ses gènes Un diagnostic précis permet une meilleure prise en charge Espoir dans la recherche Prise en charge de la fratrie pour mieux comprendre et aider l’enfant atteint pour appréhender leur propre risque Appréhender les problèmes éventuels chez les pré-mutés