Service de Gastroentérologie et Hépatopancréatologie En Belgique et en 2009, l’hépatologue peut-il traiter correctement son malade atteint d’hépatite C? Pr Christophe Moreno Service de Gastroentérologie et Hépatopancréatologie Hôpital Erasme Bruxelles

Pas toujours! Il existe de nombreuses situations « aberrantes » où les patients ne peuvent être correctement soignés, et où l’hépatologue ne peut appliquer les données scientifiques récentes, car les critères de remboursement belges sont ‘rigides’, ‘non adaptés aux progrès scientifiques’ et ‘non adaptés à certains types de patients’

Quels sont les critères de remboursement en Belgique? Hépatite C chronique, ARN-VHC positif, élévation des ALAT à deux reprises à au moins 1 mois d’intervalle Génotype 1,4,5 ou 6: biopsie hépatique montrant inflammation ou fibrose Traitement de 48 semaines si réponse à la semaine 12 de traitement Génotype 2 ou 3: biopsie hépatique non requise Traitement de 24 semaines En bleu toutes les mots qui empêchent certains patients d’être traités

« Cas difficiles en Belgique » Hépatite C aiguë Hépatite C chronique avec « transaminases normales » Adaptation de la durée du traitement en fonction du type de réponse virologique(virémie) et non remboursement des mesures de la réponse virologique Evaluation non invasive de la fibrose Coinfection HIV-HCV: il y a du changement…

Hépatite C aiguë ‘Nouvelle infection’ par le virus de l’hépatite C Souvent asymptomatique Elévation des transaminases, risque exposition récent (2-12 semaines) Evolution vers la chronicité dans environ 70 à 80% des cas Traitement recommandé: Traitement 3 mois après l’infection ou le début de l’hépatite Traitement par Interferon pégylé seul Traitement de 6 mois SVR (éradication du virus): environ 90% « Cost-effective » En Belgique: Traitement de l’hépatite C aiguë non remboursé

Hépatite C chronique avec « transaminases normales » Définition: Présence d’une hépatite C chronique (ARN-VHC +) avec des valeurs de transaminases normales de manière répétée (≥3 mesures consécutives sur une période de 6 mois) Points importants: ± 20 à 25 % développent une fibrose significative (≥F2) La définition « transaminases normales » dépend d’un laboratoire à l’autre! Les transaminases dépendent également d’autres facteurs (obésité, diabète, consommation d’alcool) En Belgique: Les patients HCV +, avec transaminases normales, ne peuvent bénéficier d’un traitement! Fin: or des études prouvent que cela diminue le risque de complications avec un coût acceptable Alberti et al, J Hepatol 2005

Alternative therapeutic strategies Impact on mortality: French situation 500 +10% 450 400 ALT-N population 350 300 Annual incidence of mortality -8% 250 200 150 100 50 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 Year Treatment discontinuation for ALT-N patients since 2006 Actual treatment Treatment of ALT-N patients as ALT-E patients since 2006 Deltenre et al, BW 2009

Adaptation de la durée du traitement en fonction du type de réponse virologique

SVR avec le traitement actuellement recommandé Interferon Pégylé + Ribavirine 100 88 80 61 60 % SVR 48 Que peut-on dire? Il faut améliorer le traitement pour les gen ¼ et que tous les patients ne répondent pas de la même manière ET il est important de comprendre ces différences 40 20 Overall Genotype 1 Genotype Non-1 Manns et al., Lancet 2001

Une meilleure compréhension des types de réponse virologique RVR: ARN-VHC indétectable à la semaine 4 de traitement = « répondeurs rapides » cEVR: ARN-VHC indétectable à la semaine 12 = « répondeurs précoces » pEVR: chute de 2 log ARN-VHC à la semaine 12 (détectable), ARN-VHC indétectable à la semaine 24 = « répondeurs lents » « non-répondeurs » = absence de chute de 2 log ARN-VHC à la semaine 12 Response n=569 % SVR (%) RVR 16 (90/569) 87 Complete EVR 42 (240/569) 68 Partial EVR 22 (128/569) 27 Non EVR 20 (111/569) 5 On voit qu’en fonction de la rapidité d’éradication du virus, les chances d’éradication du virus sont différents Marcellin et al, AASLD 2007

SVR ~ 90% avec traitement de 24 ou 48 semaines Jensen et al, Hepatology 2006;43:954-960

Cela représente environ 10-15% des malades génotype 1 ou 4 Avantages: Donc, pour les patients génotype 1 ou 4 « répondeurs rapides » (ARN-VHC indétectable à la semaine 4) et charge virale basse, un traitement de 24 semaines suffit dans beaucoup de cas (1) Cela représente environ 10-15% des malades génotype 1 ou 4 Avantages: traitement plus court = moins d’effets secondaires coût moindre MAIS L’ARN-VHC n’est pas remboursé à la semaine 4 en Belgique! (1) Moreno, Deltenre, submit

Pearlman BL et al, Hepatology 2007;46:1688-1694

Donc, pour les patients génotype 1 ou 4 « répondeurs lents » (ARN-VHC indétectable à la semaine 24 pour la première fois), un traitement de 72 semaines double les chances d’éradiquer le virus Cela représente environ 20% des malades génotype 1 ou 4 MAIS le traitement n’est remboursé que 48 semaines en Belgique, quel que soit le type de réponse! (et l’ARN n’est pas remboursé à la semaine 24)

Comment évaluer la fibrose hépatique? « Gold standard » = biopsie MAIS - Peur de certains patients → frein au traitement - Difficile à répéter dans le temps (intérêt de suivre évolution de la fibrose si pas de traitement ou si absence de réponse) - Erreurs d’échantillonnage - Coût et absentéisme au travail (24 à 48 h) Intérêt d’évaluer la fibrose

Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Intérêts : Evaluation répétée chez les patients non-répondeurs ou non traités Patients avec transaminases normales Refus de la biopsie (Génotype 1 et 4 → pas d’accès au traitement sans biopsie) Moindre coût … Nombreuses techniques disponibles: Fibroscan, Fibrotest…

FibroScan® Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité

PBH: 1/50000 du foie FibroScan: 1/500 du foie La sonde induit une onde mécanique à travers le foie La sonde mesure la vitesse de propagation de l’onde sur 4 cm de long 2.5 cm 4 cm 1 cm  Volume exploré PBH: 1/50000 du foie FibroScan: 1/500 du foie

F2 F3 F4 kPa 75.0 2.5 à 75.0 kPa 7- 8 9-10 12-14 Intérêt: non invasif, suivi et répétition, patient non-répondeur ou ne désirant pas de traitement, transa normales Ne donne pas le diagnostic Intérêt de coupler Consultation fibrose

En Belgique: Aucune technique d’évaluation non invasive de la fibrose hépatique n’est remboursée! La biopsie oui Il faut éviter les abus, mais par exemple une fois par an…

Conclusions: Ces situations sont inadmissibles et doivent changer rapidement Les patients belges sont moins bien soignés qu’ailleurs en Europe! La Belgique est un des rares pays d’Europe dans cette situation « stricte et injuste» J’espère vous avoir convaincu qu’il faut faire évoluer les choses en Belgique. En ce qui concerne le traitement! Peut-être pas le fibroscan

Des bonnes nouvelles… depuis le 1 avril 2009 Coinfection HIV-HCV: traitement (PegIFNα-2b + ribavirine) remboursé 48 semaines quel que soit le génotype Retraitement (non-répondeurs et rechuteurs): traitement PegIFNα-2b + ribavirine remboursé 48 semaines quel que soit le génotype

De l’optimisme…

Patients With Undetectable HCV RNA (%) Telaprevir in comination with PegIFNα-2a and Ribavirin in genotype 1 naïve patients 100 80 80 80 73 69 69 60 60 Patients With Undetectable HCV RNA (%) 46 43 40 20 13 11/82 35/82 38/82 66/82 66/82 49/82 56/81 59/81 56/81 Wk4 Wk12 SVR Wk4 Wk12 SVR Wk4 Wk12 SVR PR48 (Control) T12/PR12 T12/PR24

4/6/2017 Boceprevir in comination with PegIFNα-2b and Ribavirin in genotype 1 naïve patients RR : relapse rate VB : viral breakthrough DT : discontinuation due to AE Total 28 weeks of therapy Total 48 weeks of therapy 75 % 3% RR 5% VB 9% DT 10 20 30 40 50 60 70 80 67 % 7% RR 12% VB 19% DT 56 % 23% RR 4% VB 15% DT 55 % 30% RR 7% VB 11% DT 38 % 24%RR 0% VB 8% DT % patients HCV negative Control 48 wks (P/R) SVR 24 No lead-in and total 28 wks (P/R/B) SVR 24 Lead-in and total 28 wks (P/R  P/R/B) SVR 24 No lead-in and total 48 wks (P/R/B) SVR 24 Lead-in and total 48 wks (P/R  P/R/B) SVR 24 Kwo et al. EASL 2009 Abstract Nbr 4