Prise en charge d’un nouveau-né de mère porteuse d’un déficit en facteurs de coagulation Mélanie Dégrange Interne de pédiatrie Service de Néonatologie - CH Roubaix

Quelques rappels sur l’hémostase Particularités hémostatiques du nouveau-né Les différentes déficits en facteur coagulant : transmission, signes néonataux et diagnostic Recommandations et prise en charge thérapeutique néonatale

Quelques rappels sur l’hémostase… L’hémostase se compose de : L’hémostase primaire : Correspond à l’agrégation plaquettaire et fait intervenir l’endothélium, le facteur von Willebrand (vWF), les plaquettes et le fibrinogène (Facteur I). Le vWF permet l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Il transporte et stabilise le facteur VIII.

La cascade de la coagulation L’hémostase secondaire ou coagulation : Aboutit à la formation d’un réseau de fibrine et consolide l’amas plaquettaire. Elle est divisée en 2 voies : La voie intrinsèque : activation des facteurs contacts (pré-kallicréine (PK), KHPM, facteurs XII et XI), ce qui entraîne l’activation du facteur IX (anti-hémophilique B). En présence du facteur VIII (anti-hémophilique A) et de phospholipides, le facteur IX active le facteur X (Stuart). La voie extrinsèque : elle est activée par le facteur tissulaire (F III) qui se lie au facteur VII (Proconvertine) pour activer le facteur X.

La cascade de la coagulation L’activation du facteur X par ces 2 voies aboutit à la formation du complexe prothrombinase : F X - F V – calcium – PL. Sous l’effet de ce complexe, la prothrombine (II) est activée en thrombine (IIa) qui transforme le fibrinogène (I) en fibrine (Ia). Enfin, le facteur XIII est activé par la thrombine et ramifie la fibrine en réseau. La fibrinolyse : lyse du caillot de fibrine par la plasmine. La cascade de la coagulation

Exploration biologique de l’hémostase TP (Taux de prothrombine, calculé à partir du Temps de Quick TQ) : exploration de la fonctionnalité de l’ensemble des facteurs de la voie exogène et de la voie commune : Fibrinogène, II, V, VII, X. N entre 75 et 100% TCA (Temps de Céphaline Activée) : exploration fonctionnelle de l’ensemble des facteurs de la voie endogène et de la voie commune: Fibrinogène, II, V, VIII, IX, X, XI, XII, PK et KHPM. N < temps témoin + 10 secondes (témoin = environ 32 sec) TT (Temps de Thrombine) : exploration de la fonctionnalité de l’étape de fibrinoformation (sauf XIII) N < temps témoin + 10 secondes (témoin = environ 20 sec)

Particularités hémostatiques du nouveau-né... Les taux de fibrinogène, de facteur V et de facteur VIII sont similaires à ceux de l'adulte. Le taux des facteurs vitamine K dépendants et synthétisés par le foie (II, VII, IX, X) est nettement plus bas (de l'ordre de 30 à 60%) et ce d'autant plus que l’enfant est prématuré. Ces facteurs du complexe prothrombinique remontent à partir de J5 et atteignent les taux des adultes entre 3 et 6 mois. Ce déficit est dû à l'immaturité hépatique et à l’hypovitaminose K. Les différents facteurs initiant la coagulation plasmatique endogène (XI, XII, prékallicréine, KHPM) ont un taux abaissé, responsable d'un allongement du TCA, et ce d'autant plus que le nouveau-né est jeune. L'activité fibrinolytique est augmentée les 6 premières semaines de vie (taux du plasminogène diminué et taux des activateurs augmenté). Le chiffre des plaquettes est égal à celui de l'adulte chez le nouveau-né eutrophique, à terme ou prématuré.

En période néonatale le diagnostic d’une anomalie constitutionnelle rare de l’hémostase peut s’effectuer dans 3 types de circonstances : Mise en évidence d’une anomalie biologique devant un tableau clinique évocateur de maladie hémorragique Diagnostic fortuit lié à la découverte de l’anomalie d’un test lors d’un bilan d’hémostase Dépistage orienté par la connaissance d’une histoire familiale

Dépistage orienté par la connaissance d’une histoire familiale : Dans la plupart des maladies hémorragiques constitutionnelles, hors hémophilie et maladie de Willebrand, la transmission est autosomique récessive. Dans ce contexte, la connaissance du diagnostic pour un aîné dans la fratrie est un préalable au dépistage chez un nouveau-né. Les difficultés habituelles de prélevement et d’interprétation des résultats en période néonatale doivent faire limiter le dépistage précoce, dès la naissance, aux formes sévères de déficits pour lesquelles le risque hémorragique est réel et pour lesquelles la connaissance du diagnostic précis représentera un avantage théorique pour la prise en charge thérapeutique.

Les différents déficits en facteurs coagulants : transmission, signes néonataux et diagnostic Déficit en facteur I (déficit en fibrinogène) Déficit en facteur II (déficit en prothrombine) Déficit en facteur V Déficit combiné en facteurs V et VIII Déficit en facteur VII Déficit en facteur X Déficit en facteur XI Déficit en facteur XII Déficit en facteur XIII - Déficit combiné en facteurs vitamine-K dépendants (II, VII, IX, X) Pathologies de l’hémostase primaire : Thrombopénie Thrombopathie Maladie de von Willebrand Pathologies de la coagulation : Hémophilies A et B Autres déficits en facteurs coagulants Déficits en vitamine K Insuffisance hépato-cellulaire

Maladie de von Willebrand La plus fréquente des pathologies constitutionnelles de l’hémostase. Étiologie : mutation du gène VWF localisé sur le locus p13.3 du chromosome 12. Les différents types : Type I (75%) : déficit quantitatif partiel du vWF et du VIII Type II (20%) : déficits qualitatifs du VWF. Plusieurs sous-types : IIA, IIB, IIM et IIN Type III (très rare) : déficit quantitatif sévère ou complet du vWF et déficit modérément sévère du facteur VIII Mode de transmission : Type I et II : transmission autosomique dominante Type III : transmission autosomique récessif Gravité de la maladie : pas de classification universelle de gravité de la maladie. On considère : une MvW grave lorsque le dosage fonctionnel du vWF et/ou les taux du facteur VIII sont <10% une MvW légère lorsque ces paramètres se situent entre 10 et 40%.

Maladie de von Willebrand En période périnatale : La MvW est rarement symptomatique en période périnatale, sauf dans les cas sévères. Compte-tenu de l’augmentation du vWF à la naissance, et de la présence en quantité majorée des multimères de haut PM chez le nouveau-né (augmentant l’aptitude du vWF à lier le collagène et contribuant à une hémostase primaire plus efficace), le diagnostic des formes modérées de MvW de type 1 et de type 2 n’est en pratique souvent possible qu’après l’âge de 3 à 6 mois. Les formes sévères de type 1 ou 3 se traduisent en règle générale par un allongement du TCA (allongement inconstant). Le diagnostic est confirmé par : - un dosage du facteur Willebrand : dosage quantitatif par dosage du vWF Ag et dosage qualitatif par dosage de l’activité cofacteur de la ristocétine - un dosage du facteur VIII Normes chez le nné à terme du dosage du vWF : 153% (50-287%)

Maladie de von Willebrand Traitement : Repose sur l’administration de concentrés de facteur Willebrand associé le cas échéant avec du FVIII en cas de déficit très sévère. Manifestations néonatales : Andrew M : Developmental hemostasis : relevance to newborns and infants. InNathan and Oski’s (eds) : Hematology of infancy and childhood, Saunders company, Philadelphia, 128, 1998

Normes chez le nné à terme : Hémophilie Maladie héréditaire de la coagulation la plus fréquente en période néonatale. > Déficit en FVIII : Hémophilie A 1/10000 naissances > Déficit en FIX : Hémophilie B 1/60000 naissances Transmission : récessive liée à l’X, mais au moins 30% de cas de novo. Sévérité de l’hémophilie : Hémophilie mineure : entre 5 et 40% d’activité du facteur de coagulation Hémophilie modérée : entre 1 et 5% Hémophilie sévère : moins de 1% Le TCA est typiquement allongé de façon isolée. Le diagnostic est confirmé par le dosage des F VIII et IX. Normes chez le nné à terme : F VIII : 100% (50-178) et F IX 53% (15-91) Remarques : Pour l’hémophilie B, les taux normaux de F IX étant relativement bas à la naissance, il est parfois difficile d’affirmer le diagnostic des formes mineures avant 3 à 6 mois de vie. Une diminution modérée du taux de F VIII est possible, en dépit d’un TCA apparemment normal, pouvant retarder un diagnostic d’hémophilie A ! à systématiquement rechercher chez le nné en cas de saignement intra-crânien !

Hémophilie Manifestations néonatales : Les saignements chez le nné hémophilie différent de ceux survenant à l’âge de la marche (hémarthroses surtout) : Hématomes iatrogènes souvent révélateurs (après une ponction veineuse par exemple) Hémorragies intra ou extra-crâniennes (favorisées par un accouchement traumatique et d’assez mauvais pronostic), ecchymoses, hématomes multiples… Andrew M : Developmental hemostasis : relevance to newborns and infants. InNathan and Oski’s (eds) : Hematology of infancy and childhood, Saunders company, Philadelphia, 128, 1998

Déficit en fibrinogène (facteur I) 2 types d’anomalie : Déficits quantitatifs : afibrinogénémie et hypofibrinogénémie, de transmission autosomique récessive avec consanguinité fréquente Anomalies qualitatives : dysfibrinogénémies, de transmission autosomique dominante Conséquences biologiques : Les temps de coagulations sont allongés, avec un TP plus significativement altéré que le TCA. Le temps de Thrombine est pratiquement toujours allongé. Le dosage du fibrinogène montre le déficit. Afibrinogénémie si <0,2g/l, hypofibrinogénémie si entre 0,2 et 0,8g/l. Normes du fibrinogène chez le nné à terme = à l’adulte : 2,0 - 4,0 g/l

Déficit en fibrinogène (facteur I) Manifestations néonatales : Déficit quantitatif : Les rares manifestations néonatales sont hémorragiques et non thrombotiques. Seules les formes sévères avec un taux de fibrinogène <0,5 g/l sont habituellement associées à des manifestations hémorragiques, notamment les formes sévères homozygotes d’afibrinogénémie. Manifestations hémorragiques : Hémorragies intracrâniennes après utilisation de forceps, saignements ombilicaux, hémorragies cutanéo-muqueuses, ponctions veineuses et circoncisions hémorragiques. Dysfibrinogénémies : souvent asymptomatiques. Certaines formes exposent plutôt à un risque thrombotique.

Déficits constitutionnels isolés en facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine) et X (Stuart) Facteurs Vitamine K dépendants Déficits rares voire rarissimes (II), de transmission autosomique récessive, consanguinité souvent retrouvée. Conséquences biologiques : Le déficit en facteur VII entraine un TP diminué de façon isolé. Attention : Ne pas tirer de conclusion hâtive sur l’origine congénitale d’un déficit isolé en facteur VII car la courte durée de vie de ce facteur entraine un rapide retentissement des situations d’hypovitaminose K (déficit d’apport, sepsis). Les déficits en facteurs II et X entrainent une diminution du TP et un allongement du TCA. Le dosage analytique de l’ensemble des cofacteurs du TP permet d’identifier le déficit. Attention : grandes variations physiologiques de dosage des facteurs vitamine K dépendant en fonction de l’âge (existent normes établies pour l’âge en prenant également en compte l’âge gestationnel en cas de prématurité).

Déficits constitutionnels isolés en facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine) et X (Stuart) Le bilan parental peut aider à la confirmation du diagnostic en montrant des taux modérément diminués et correspondant à une forme hétérozygote et asymptomatique du déficit. Manifestations néonatales : déficits très souvent asymptomatiques Pour le facteur VII : Phénotype hémorragique variable : classification selon le taux, sans corrélation stricte (formes biologiquement "sévères" parfois asymptomatiques) : Formes < 1 % sévères, parfois avec symptomatologie semblable à l’hémophilie Formes > 5 %, généralement peu symptomatiques Grande proportion d’HIC dans les hémorragies néonatales décrites chez des nnés atteints de formes sévères avec souvent des taux de facteur <0,01 UI/ml.

Déficits constitutionnels isolés en facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine) et X (Stuart) Manifestations néonatales (suite) : Pour les facteurs II et X : gravité des formes sévères 1 seul cas rapporté de déficit en Prothrombine avec hémorragie néonatale (digestive) Grande proportion d’HIC dans les hémorragies néonatales pour les déficits en X

Déficit en facteur V (Proconvertine) Déficit rarissime avec transmission autosomique récessive Diagnostic : TQ et TCA allongés avec normalité des facteurs vitamine K dépendants Manifestations néonatales : Peu de cas rapportés dans la période néonatale Dans des formes sévères des manifestations hémorragiques graves ont été rapportées : hémorragies intracrâniennes, saignements ombilicaux et hématomes. Les manifestations thrombotiques rapportés chez l’adulte dans ce déficit ne semblent pas avoir été observées chez le nouveau-né.

Déficit combiné en facteurs V et VIII Caractéristiques : double déficit touchant plus volontiers des populations du bassin méditerranéen, en particulier la population juive Sépharade. Incidence : l’association est supérieure au cumul des 2 déficits rares Transmission : Transmission autosomique récessive, avec anomalie dans le trafic intracellulaire (protéine ERGIC-53), localisation 18q- (expression uniquement à l’état homozygote) Manifestations néonatales : possibles bien que les taux des facteurs ne soient habituellement pas effondrés (5 à 30%). Un cas de syndrome hémorragique grave rapporté dès la première année de vie

Déficit en facteur XI Historiquement appelé Hémophilie C, plus fréquent dans les populations d’origines juive ashkénaze et juive irakienne. Transmission : transmission autosomique récessive Différentes formes : formes quantitatives et qualitatives du déficit rapportées à des mutations différentes. Diagnostic : Orienté par la mise en évidence d’un TCA allongé isolé Confirmé par le dosage de l’activité coagulante du facteur XI Manifestations néonatales : La tendance hémorragique est très variable pour des taux identiques de facteur XI. Les saignements semblent particulièrement rares dans la période néonatale.

Déficits en facteurs contact : facteur XII, prékallicréine et KHPM Transmission : transmission autosomique récessive Manifestations néonatales : Réputés pour ne pas prédisposer à la survenue de complications hémorragiques. Absence d’exemple de saignement néonatal rapporté à ces anomalies dans la littérature.

Déficit en facteur XIII (fibrin-stabilizing) Anomalie extrêmement rare Transmission : transmission autosomique récessive, Consanguinité habituelle Diagnostic : Bilan standard normal dont TP et TCA Dosage spécifique du facteur XIII Le taux est inférieur à 1% dans les formes sévères, homozygotes. Manifestations néonatales : Fréquence des hémorragies néonatales dans ses formes sévères Risque non négligeable d’HIC Les saignements ombilicaux après la chute du cordon, s’ils ne sont ni constants, ni pathognomoniques puisque rencontrés parfois dans l’hémophilie, sont retrouvés dans environ 80% des cas.

Déficit combiné en facteurs Vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) Diagnostic : TP diminué avec TCA allongé Diminution des facteurs II, VII, X avec facteur V normal Diminution concomitante des facteurs IX, Prot C, Prot S Etiologie : touche soit la gamma-glutamyl carboxylase, soit le complexe vitamine K-époxy-réductase. Diagnostics différentiels : Important dans ce contexte d’éliminer en priorité une anomalie acquise par défaut d’apport en vitamine K. Savoir, en cas d’inefficacité du traitement par la vitamine K, envisager l’hypothèse d’une maladie métabolique pour laquelle les anomalies de la coagulation et l’éventuel syndrome hémorragique peuvent être les manifestations inaugurales d’une insuffisance hépatique (tyrosinémie par ex). Rares cas de déficits enzymatiques affectant le métabolisme de la vitamine K décrits en dehors des maladies constitutionnelles non hématologiques.

Déficit combiné en facteurs Vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) Manifestations néonatales : Des formes sévères comportant un syndrome hémorragique grave et précoce ont été rapportés dans des cas d’hémorragies intracrâniennes périnatales. Réponse variable au traitement par vitamine K.

prise en charge thérapeutique néonatale Recommandations et prise en charge thérapeutique néonatale

Traitement préventif dans le cadre des formes familiales Lors de la grossesse : Dans le cas des pathologies liées à l’X, la détermination du sexe de l’enfant à naître est recommandée (information utile à l’obstétricien au moment de la naissance). Evaluation des taux de facteur au cours du 3ème trimestre de grossesse (préférablement entre 32 et 34SA). A la suite de cette évaluation discussion sur les recommandations finales concernant l’accouchement (consignées dans le dossier obstétrical + copie à la patiente à présenter dans la maternité d’accouchement). Attention les femmes présentant une coagulopathie grave ou dont le fœtus court le risque de présenter une coagulopathie grave doivent accoucher dans un hôpital de niveau approprié. Recommandations obstétrico-pédiatriques lors du travail et de l’accouchement Pas d’indication de la césarienne systématique. Accouchement aussi atraumatique que possible : recours à la ventouse et aux forceps à éviter, tout comme le prélévement (aux fins de la gazométrie) de sang du cuir chevelu fœtal et l’utilisation d’électrodes. Disponibilité du médicament spécifique pour substitution en cas de traumatisme obstétrical dès déficit sévère confirmé.

Traitement préventif dans le cadre des formes familiales Urgence diagnostique : examen clinique et bilan diagnostic orienté Si risque de coagulopathie grave, prélèvements sanguins à effectuer sur le cordon ombilical afin de déterminer le taux du facteur qui fait défaut chez la mère. Dans certains cas les taux de facteurs n’ont pas de valeur diagnostique à la naissance, néanmoins les résultats du dosage permettent habituellement d’obtenir une certaine indication sur les taux de base. Renouvellement des dosages si non instructifs. Les injections intra-musculaires doivent être évitées chez les nouveau-nés courant le risque de présenter une coagulopathie héréditaire grave. La chirurgie et la circoncision doivent être remises jusqu’à ce qu’il soit possible de procéder à un bilan / préparation adéquate. Une échographie transfontanelle doit être effectuée peu de temps après la naissance chez les nouveau-nés pour lesquels la présence d’une coagulopathie grave a été établie.

Principes généraux de la prise en charge Mesures d’hygiène de vie destinées à prévenir le risque hémorragique, et notamment pour la période néonatale établir un contact avec un centre spécialisé dans la prise en charge des maladies hémorragiques : Centres régionaux de traitement de l’hémophile (CRTH). Une consultation précoce au près d’un spécialiste au CRTH permettra d’initier l’éducation des parents pour la prise en charge d’une affection chronique. Etablir un certificat mentionnant les principales caractéristiques diagnostiques et thérapeutiques qui sera délivré à la famille pour faciliter la prise en charge en urgence. Noter sur le carnet de santé le diagnostic et les recommandations d’usage (interdiction de l’Aspirine, contre-indication de la voie IM, recommandation de vaccination contre les hépatites avec consigne de vaccination par voie sous-cutanée…).

Moyens thérapeutiques spécifiques Plasma réservé à l’urgence si syndrome hémorragique et en attente de diagnostic précis ou en cas de déficit particulier (facteur V) Un traitement substitutif spécifique peut s’imposer dès la période néonatale, notamment en cas de syndrome hémorragique sévère : Concentrés de facteur XI d’origine plasmatique hautement purifiés (Hemoleven®) : indications peu fréquentes, prévention du risque chirurgical dans les déficits sévères en facteur XI. Plasma viro-inactivé pour les déficits en facteur V. Concentrés de facteur VII plasmatique de haute pureté pour les déficits en facteur VII (Facteur VII LFB®). Complexes thrombiniques dits PPSB pour les déficits en facteurs II et X (Kaskadil®) Concentrés de facteur XIII (Fibrogamin®) en curatif mais aussi en préventif selon un régime de substitution en prophylaxie au long cours dès le diagnostic de l’affection dans les formes sévères en facteur XIII. Concentrés de fibrinogène (Clottagen®) en cas d’afibrinogénémie.

Bibliographie : Hématologie périnatale, Groupe d’Etudes en Néonatologie, novembre 2003 30 Progrès en Néonatologie, XLèmes Journées Nationales de Néonatologie 2010 Prise en charge gynécologique et obstétricale des femmes présentant une coagulopathie héréditaire, Directives cliniques de la Société des Gynécologues et Obstétriciens du Canada Hématologie, Jérémie Lefevre, éditions Vernazobres-Greco