Réunion du 09/10/2014 Le Sens Six - Montpellier RÈGLEMENT (UE) N°536/2014 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE Réunion du 09/10/2014 Le Sens Six - Montpellier

Quelques rappels Pourquoi ce règlement? Les objectifs? Ses particularités Son entrée en vigueur

Quelques rappels … Loi bioéthique Loi de Santé Publique n°2004-806 Transposition en droit français de la Directive européenne 2004 Loi Huriet-Sérusclat 1988 Loi Jardé n°2012-300 2012 Directive européenne 2001/20/CE 2001 Décret n°2006-477 (LSP) 2006 Avril 2014 Directive européenne 2001/20/CE Règlement européen relatif aux EC portant sur des ME

Quelques rappels … La recherche en France différencie 2 catégories de recherche Recherche clinique Recherche non interventionnelle Recherche biomédicale Soins courants Observationnelle sur l’être humain Collections biologiques Sur les données Recherche interventionnelle Médicaments (ME) Dispositifs médicaux (DM) Hors produit de santé (HPS)

Notion de promoteur élargie à tout type de recherche Quelques rappels … La Loi Jardé: les nouvelles mesures Notion de promoteur élargie à tout type de recherche Démarches réglementaires Interventionnelle (risques & contraintes > minimes) (risques & contraintes minimes) Non Interventionnelle Assurance X Non CPP ANSM Envoi résumé & avis CPP CCTIRS/CNIL MR001 CNIL peut-être MR001 CNIL Monitoring Vigilance * Cases en taupe : Nouvelles missions

Pourquoi ce règlement? Un constat inquiétant: Recul +++ de la recherche clinique en Europe  - 25% en 15 ans Renforcer les capacités d’innovation sur le territoire européen Objectifs Faciliter l’accès aux traitements innovants à l’ensemble des patients européens tout en garantissant la sécurité Rendre la RBM + attractive en Europe Renforcer la transparence dans le cadre de la conduite d’EC sur le territoire UE (depuis Autorisation publication)

Particularités / Points majeurs 1 – Une évaluation coordonnée des demandes d’Autorisation d’Essai Clinique (AEC) et de Modification Substantielle (MS) 2- Protection ++ des participants  recueil du CE, catégories de personnes vulnérables 3- Transparence / Publication des résultats 4- Divers

Une évaluation coordonnée des demandes d’AEC et de MS PROMOTEUR Dépôt d'un dossier d’AEC et/ou de MS unique Un ou plusieurs Etat(s) Membre(s) (EM) Choix d’un EM rapporteur

Procédure de demande d’AEC (1) Essais faisant intervenir plusieurs EM Validation demande (EM rapporteur) Max 10 j après dépôt + 10 j si dmd complément Evaluation initiale (EM rapporteur) (26 j max après validation + 31 j si infos compl) Evaluation demande (EM rapporteur) Aspects partie I : Protection participants, CE, fabric et étiquetage, brochure pour inv. Examen coordonné (EM concernés) (12 j max post fin éval. initiale) Rapport d'évaluation (EM rapporteur) transmis au promoteur (45 j max après validation) Consolidation / Rapport (EM rapporteur) (7 j max après exam coordonné)

Procédure de demande d’AEC (2) Evaluation demande (aspects partie II) CE, modalités recrutement, Indemnisation, conformité Directive 95/46/CE, règles collecte, conservation et utilisation d’éch. Bio. Rapport d'évaluation 45 j max après validation (+ 31 j max si infos complémentaires) Chaque EM concerné Décision 5 j max après rapport «AEC sous conditions» «Autorisation rejetée» «AEC»

Elargissement ultérieur d’un EC autorisé à un nouvel EM Dépôt dossier AEC au nouvel EM EM rapporteur = celui de la procédure d'AEC initiale Observ Aspects partie I (nouvel EM concerné) (47 j max après dépôt + 31 j si infos compl) Evaluation Aspects partie II (chaque EM concerné) Examen coordonné (EM concernés) (12 j max post réception infos compl.) Rapport d'évaluation (52 j max après validation + 31 j si infos compl) Consolidation / Rapport (EM rapporteur) (7 j max après exam coordonné) Décision 52 j max post date de dépôt «AEC sous conditions» «AEC» «Autorisation rejetée»

Autorisation de MS d’un EC MS d'un aspect relevant de la partie I MS d'un aspect relevant de la partie II Validation demande (EM rapporteur) Max 6 j après dépôt + 10 j si compl. Validation demande (EM concerné) Max 6 j après dépôt Essais faisant intervenir plusieurs EM Evaluation (EM rapporteur) Evaluation initiale (EM rapporteur) (19 j max ap valid + 31 j si compl) Evaluation (EM concerné) Examen coordonné (EM concernés) (12 j max post fin éval. initiale) Rapport (EM rapporteur) 45 j max post validation Consolidation (EM rapporteur) (7 j max après exam coordonné) Décision 38 j max post valid + 31 j si compl Décision 45 j max post validation « autorisation de MS » « rejet de l’autorisation » « rejet de l’autorisation » « autorisation sous conditions » « autorisation de MS » « autorisation sous conditions »

Refus d’autorisation / Caducité Refus autorisation d’un essai clinique ou d’une MS (EM concerné) EM en désaccord avec conclusion partie I du rapport d'éval. de l'EM rapporteur Avis défavorable d’un Comité d'éthique valable pour l'ensemble dudit EM. Pour l’EM: Non respect des aspects de la partie II du rapport d'éval CADUCITE ESSAI CLINIQUE Expiration de l'AEC dans l'EM concerné 2 ans après la date de notification de l'AEC si aucun participant n'a été inclus dans l'EC dans ledit EM concerné.

Protection des participants : Consentement éclairé (CE) « Le CE est écrit, daté et signé par la personne qui mène l'entretien (membre de l'équipe d'investigateurs dûment qualifié), et par le participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son CE, son représentant désigné légalement après avoir été dûment informé » (Article 29). Possibilité d'obtenir le CE par les moyens simplifiés (EC mené exclusivement dans un EM) Transmission des Info au participant (cf art. 29): « le participant peut refuser de participer à l'EC ou s'en retirer à tout moment, sans encourir de préjudice" Non opposition du participant potentiel à sa participation à l'EC ET.

Protection des participants : Consentement éclairé (CE) CONDITIONS REQUISES POUR OBTENIR UN CE PAR DES MOYENS SIMPLIFIES Pas de contradiction aux dispositions du droit national de l'EM concerné Unique intervention = ttt standard des participants concernés Utilisation des ME conformément à l'AMM Essai Clinique à faible niveau d'intervention Protocole : - Justif. obtention CE / moyens simplifiés, - Portée des info communiquées aux participants, - Moyens d'information Affectation de gpes de participants plutôt que des individus à différents ME (cluster trial ou essai par grappes)

Catégories de personnes vulnérables: Participants incapables Obtention du CE de leur représentant désigné légalement Transmission des info de l'art 29 d'une manière adaptée au regard de sa capacité à les comprendre Respect de son souhait explicite de refuser de participer à l'EC ou de s'en retirer à tout moment Aucun encouragement ni avantage financier (sauf compensation frais et pertes de revenus directement liés à la participation à l'EC) EC essentiel en ce qui concerne des participants incapables Impossible d’obtenir des données d'une validité comparable: - lors d'EC sur des pers capables de donner leur CE - ou par d'autres méth de recherche; EC en rapport direct à une condition médicale dont est atteint le participant Participation à l'EC pourrait entraîner: i) un bénéfice direct > risques et contraintes pour le participant incapable; ii) certains bénéfices pour la population représentée par les participants incapables concernés et risque + contrainte min. pour le participant incapable par rapport au ttt standard de la condition dt il est atteint.

Catégories de personnes vulnérables: Mineurs Obtention du CE de leur représentant désigné légalement; Info (article 29) reçues d'une façon adaptée à leur âge et à leur maturité mentale; Respect de son souhait explicite de refuser de participer à l'EC ou de s'en retirer à tout moment; Aucun encouragement ni avantage financier (sauf compensation pour les frais et pertes de revenus directement liés à la participation à l'EC) EC destiné à étudier des traitements pour une condition médicale qui ne touche que les mineurs ou EC essentiel en ce qui concerne les mineurs pour valider les données obtenues lors d'EC sur des personnes capables de donner leur CE ou par d'autres méthodes de recherche EC en rapport direct avec une condition médicale touchant le mineur concerné ou d'une nature telle qu'il ne peut être réalisé que sur des mineurs EC pourrait produire: i) un bénéfice direct pour le mineur concerné > risques et contraintes en jeu; ii) certains bénéfices pour la population représentée par le mineur concerné + risque et contrainte min par rapport au ttt standard de la condition dont il est atteint. Si, au cours d'un EC, le mineur atteint l'âge auquel il est légalement habilité à donner son CE, son CE est obtenu avant qu'il ne puisse poursuivre sa participation à l'EC.

Catégories de personnes vulnérables : femmes enceintes ou allaitantes - Bénéfice direct pour la femme enceinte ou allaitante concernée ou pour son embryon, son foetus ou l'enfant après sa naissance > risques et contraintes; - Si pas de bénéfice direct (...), il ne peut avoir lieu que si: i) un EC d'une efficacité comparable ne peut pas être mené sur des femmes ni enceintes ni allaitantes; ii) atteinte de résultats profitables aux femmes enceintes ou allaitantes, à d'autres femmes pour ce qui touche à la reproduction, ou à d'autres embryons, foetus ou enfants; iii) risque et contrainte minimes pour la femme enceinte ou allaitante concernée ou pour son embryon, son foetus ou l'enfant après sa naissance; - Rech menées sur des femmes allaitantes: éviter tout effet néfaste sur la santé de l'enfant; - Aucun encouragement ni avantage financier hormis une compensation pour les frais et pertes de revenus directement liés à la participation à l'EC.

Catégories de personnes vulnérables: situations d’urgence Informations et Obtention du CE après la décision d'inclure le participant dans l'EC uniquement si: - Décision prise au moment de la 1ère intervention sur le participant, conformément au protocole; - Urgence de la situation  participant incapable de recevoir des informations et de fournir au préalable son CE; - Bénéfice direct pertinent sur le plan clinique; - Impossible, dans le temps imparti pour instituer le traitement, de fournir toutes les info au représentant légal du participant et d‘en obtenir le CE préalable; - Pas d'objections à la participation à l'EC préalablement exprimées par le participant; - EC en rapport direct à la condition médicale du participant, d'une nature telle qu'il ne peut avoir lieu que dans des situations d'urgence; - Risque contrainte min. par rapport au traitement standard de la condition dont il est atteint. À la suite d'une intervention, l'investigateur sollicite le CE des représentants légaux sans retard injustifié et les info visées à l'art. 29, sont communiquées au participant et/ou à son représentant légal dans les plus brefs délais.

Transparence et publication des résultats RESUME ECRIT DES RESULTATS compréhensible pr les pers profanes 1 an max après fin EC ds ts les EM concernés Demandeur AMM Promoteur RAPPORT EC (30 j max après AMM, fin proc. demande AMM ou retrait demande AMM) Base de Données (BDD) de l’Union RESULTATS ANALYSE INTERMEDIAIRE (1 an max après date analyse interm) Promoteur

Transparence et publication des résultats (2) Portail de l'Union = Point d'entrée unique pour la transmission de données et d'info relatives aux EC.  Données et info archivées dans la BDD de l'Union. Interface utilisateur disponible dans toutes les langues officielles de l'Union Favoriser la coopération entre les autorités compétentes des EM concernés accessible au public sauf si confidentialité requise (ex : donnée à caractère personnel). Base de Données (BDD) de l’Union Permettre la recherche d'essais cliniques spécifiques Permettre aux citoyens de l'Union d'avoir accès aux info cliniques sur les médicaments Faciliter la communication entre les promoteurs et les EM concernés

Divers = susceptible de porter atteinte: VIOLATION GRAVE = susceptible de porter atteinte: - à la sécurité et aux droits d'un participant - ou à la fiabilité et à la robustesse des données obtenues lors de l'EC.  Le promoteur informe les EM concernés d'une violation grave du présent règlement ou de la version du protocole applicable  sans retard indu et 7 j max après en avoir eu connaissance. ARCHIVAGE DU DOSSIER PERMANENT DE L'EC Pendant min 25 ans après la fin de l’EC Sauf dispositions contraires du droit de l'Union

ENTREE EN VIGUEUR - le 20ème jour suivant sa publication au JO de l'UE. - Applicable à compter de 6 mois après la publication de la notice visée à l'article 82, paragraphe 3, mais en aucun cas avant le 28 mai 2016. - Obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout EM.

Notion de promoteur élargie à tout type de recherche Prochaine étape en France Notion de promoteur élargie à tout type de recherche Démarches réglementaires Interventionnelle (risques & contraintes > minimes) (risques & contraintes minimes) Non Interventionnelle Assurance X Non CPP ANSM Envoi résumé & avis CPP CCTIRS/CNIL MR001 CNIL peut-être MR001 CNIL Monitoring Vigilance * Cases en taupe : Nouvelles missions

Merci pour votre attention