Est-il important de traiter les dyslipidémies en 2014? AMCAR 29 Mai 2014 Casablanca Est-il important de traiter les dyslipidémies en 2014?  Chérif Abdelkhirane, MD, PhD Casablanca

Declaration of Interest No Conflict of Interest I have the following things to declare: V Research contracts: AbioMed (USA) Employment in industry Owner of a Healthcare Company Stockholder of a Healthcare Company Consulting & Speaking : Alvimedica, Astra-Zeneca Biotronik Boston Sc Medrad-Possis, Merck Sereno Novartis Pfizer Radi-SJM Sanofi-Aventis Servier Sorin Group Tabuk Pharmaceutical MC (MENA) V

Les chercheurs ont-ils tous menti, ou sont-ils tous des imcompétents voire corrompus ou mieux encore, sommes nous, les médecins, tous nuls à ce point? C’est quoi la cohorte de Framingham, un rêve, un cauchemar ou une supercherie?

Afin de démentir Mr P. Evin et pas uniquement : Alors…..faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ? Afin de démentir Mr P. Evin et pas uniquement : OUI!

Conclusion Merci…

Au fait.. Où en est-on…?

Les acquis…

Risk of CHD Events and Level of Cholesterol 5 10 15 20 25 Post-treatment TC (mg/dL) 5-yr CV events (%) CARE-T Post-CABG-A 4S-T CARE-C Post-CABG-M 4S-C 155 174 193 212 232 251 271 C=control; T=treatment; A=aggressive; M=moderate. Yusuf S, Anand S. Circulation. 1996;93:1774-1776.

Relation Between CHD Events and LDL-C in Recent Statin Trials 30 4S-PI 2° Prevention 25 4S-Rx 20 % with LIPID-Rx 15 CHD event LIPID-PI CARE-Rx 1° Prevention CARE-PI 10 WOSCOPS-PI AFCAPS/TexCAPS-PI 5 WOSCOPS-Rx AFCAPS/TexCAPS-Rx 90 110 130 150 170 190 210 Mean LDL-C level at follow-up (mg/dL) PI=placebo; Rx=treatment Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.

CHD Event Rates in Secondary Prevention and ACS Trials 30 y = 0.1629x · 4.6776 R² = 0.9029 p < 0.0001 25 4S-P 20 HPS-P LIPID-P CHD Events (%) 4S-S 15 HPS-S TNT 80 TNT 10 A2Z 80 A2Z 20 CARE-P LIPID-S 10 IDEAL S20/40 IDEAL A80 PROVE-IT-AT CARE-S PROVE-IT-PR 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Cholesterol (mg/dl) Updated from - O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

Cholesterol Trialist Collaboration Meta-Analysis of Dyslipidemia Trials 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% Major Vascular Events TNT Proportional Reduction in Event Rate (SE) IDEAL Relation between proportional reduction in incidence of major coronary events and major vascular events and mean absolute LDL cholesterol reduction at 1 year Square represents a single trial plotted against mean absolute LDL cholesterol reduction at 1 year, with vertical lines above and below corresponding to one SE of unweighted event rate reduction. Trials are plotted in order of magnitude of difference in LDL cholesterol difference at 1 year (webtable 1). For each outcome, regression line (which is forced to pass through the origin) represents weighted event rate reduction per mmol/L LDL cholesterol reduction. 0.5 1.0 1.5 2.0 Reduction in LDL Cholesterol (mmol/L) Adapted from CTT Collaborators. Lancet. 2005; 366:1267-78

LDL Cholesterol (mg/dl) The Statin Decade For LDL: “Lower is Better” R² = 0.9029 p < 0.0001 4S LIPID CHD Events (%) CARE HPS TNT PROVE IT –TIMI 22 52 66 IMPROVE IT 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Cholesterol (mg/dl) Adapted and Updated from O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

of Intensive Statin Therapy CHF Meta-Analysis of Intensive Statin Therapy CHF Study (n) Odds ratio (95% CI) Treatment Achieved LDL (mg/dl) Intensive Moderate TNT (10,001) 0.74 (0.58,0.94) Atorvastatin 80 77 Atorvastatin 10 101 A to Z (4497) 0.72 (0.52,0.98) Simvastatin 80 63 Simvastatin 20 77 PROVE-IT (4162) 0.54 (0.34,0.85) Atorvastatin 80 62 Pravastatin 40 95 IDEAL (8888) 0.80 (0.61,1.05) Atorvastatin 80 81 Simvastatin 20 104 Overall (95% CI) 0.73 (0.63,0.84), p<0.001 0.5 1 3.0 Intensive statin therapy better Moderate statin therapy better Scirica BM, et al. AHA 2005 Odds ratio

Recent Coronary IVUS Progression Trials Relationship between LDL-C and Progression Rate 1.8 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin 1.2 Median Change In Percent Atheroma Volume (%) ACTIVATE placebo 0.6 REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo This graphic shows the current study added to the previously shown plot of LDL vs. change in percent atheroma volume. Strikingly, the R squared value is 0.95, indicating a very close correlation between the extent of LDL reduction and the rate of progression of coronary disease. There appears to be no diminishing returns at very low LDL levels and regression appears to require an LDL level less than approximately 75 mg/dL. At a level of 60 mg/dL, substantial regression occurs. r2= 0.95 p<0.001 -0.6 ASTEROID rosuvastatin -1.2 50 60 70 80 90 100 110 120 Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL) Nissen S. JAMA 2006

LDL-lowering lowers the risk of MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS and more lowering provides more benefit 20 Control 21% relative risk reduction in CVD per mmol/L Statin 15 More statin 16% relative risk reduction in CVD per 0.5 mmol/L Five year risk of a major vascular event, % 10 Combined evidence: 33% relative risk reduction per 1.5 mmol/L (since 0.79 x 0.84 = 0.67) 5 1 2 3 4 5 Lancet 2010 LDL cholesterol, mmol/L

Conflits d’avis Recommandations ESC : 2011 (traiter pour une cible LDL ) Avis de Philippe Evin en France en 2013 (dénigrement des statines) Recommandations ACC/AHA : fin 2013 (abandon de la notion cible du LDL)

SCORE Scale A particular problem relates to young people with high levels of risk factors. Although the absolute SCORE risk can be low in young patients, if several risk factors are present, the relative risk will be high. The relative risk chart may be helpful in identifying and counselling such persons. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

SCORE Scale The preference for the SCORE system over other risk scales is based on the fact that it was designed and evaluated using representative European cohorts. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

SCORE Scale The SCORE scale allows for estimating the 10-year risk of the first fatal atherosclerotic complication based on the following risk factors: Age Gender Smoking Systolic blood pressure Total cholesterol ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Score Européen selon régions Région risque bas :Belgium, Germany, Finland, France, Greece, Italy, Spain, Denmark, The Netherlands, United Kingdom, Sweden, Norway, Iceland, Ireland, Austria, Malta, Portugal, Slovenia, Monaco, San Marino. Région risque haut:Bulgaria, Macedonia, Russia, Moldova, Ukraine, Belarus, Latvia.

SCORE Scale SCORE database has shown that HDL-C modifies risk at all levels of risk as estimated from the SCORE cholesterol charts. Risk will be higher than indicated in the charts in individuals with low HDL-C. Charts including HDL-C are available. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Stratégies d’intervention ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Three Categories of Risk that Modify LDL-C GOALS Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160 ATP-3 update, Circulation, 2004

5-Modifications du style de vie New 2013 ACC/AHA guidelines on treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in Adults 1-Le traitement doit être considéré dans un contexte de prévention vasculaire intégrée : usage d’un Score du risque CV Absolu 2-Le niveau d’action est déclenché par le taux de LDL-C: des patients à très haut, à haut et à risque intermédiaire 3-Les statines sont LE choix dans le traitement, mais avec une nouvelle façon : intensité du traitement 4-Les objectifs du traitement doivent être détaillés pour chaque situation clinique 5-Modifications du style de vie Stone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097

This algorithim summarizes the major guidelines in one page You see the 4 statin benefit groups in the middle: on top, you see the patient’s group with clinical ASCVD, below that you see the group with LDL >190, below that you see the patient’s with history of DM 40-75 years old, and in the bottom, you see patients who don’t have the characteristics of the first 3 groups but their 10 year ASCD risk is greater than 7.5% For the first group: based on the guidline, if you have clinical ASCD, are younger than 75 and don’t have any history of intolerance to statin, you should be started on high intensity statin. On the other hand, if you are older than 75, or not a candidate for high intensity statin due to lets say intolerance to statins, you are a candidate for moderate-intensity statin For the second group, if your LDL is greater than 190, you need to be started on high-intensity statin, unless you have contra-indication to high dose start on moderate dose For the third group, individuals with diabetes with above mentioned group age, you need to calculate the 10 year ASCVD risk using a new equation/calculater called “pooled Cohort Equations” if the 10 year risk is greater than 7.5%, start them on high-intensity, otherwise, you can start them on moderate-intensity statin For the last group, you need to calculate patient’s risk factor and start them on moderate-to-high intensity statin if their estimated 10-y ASCVD risk is greater than 7.5% Keep that in mind that what we mean by “high intensity” statin, is the daily dose of statin that lowers the LDL by appox greater than 50%, and what we mean by moderate intensity statin, is the daily dose of statin that lowers the LDL by appox 30-50%.

4 catégories de profils* (1) Premièrement, les sujets de plus de 21 ans, porteur d'une maladie athéroscléreuse diagnostiquée. Jusqu'à 75 ans, ces sujets doivent recevoir un traitement intensif par statine, à une dose quotidienne permettant de réduire le LDL de 50%. Au-delà de 75 ans, ces sujets doivent recevoir un traitement d'intensité modéré par statine, faisant baisser le cholestérol de 30 à 50% *: catégories de patients qui doivent bénéficier de statines

4 catégories de profils (2) Deuxièmement, les sujets présentant un LDL cholestérol supérieur à 190 mg/dL - c'est-à-dire notamment les cas d'hypercholestérolémie familiale. Le traitement intensif par statine est recommandé.

4 catégories de profils (3) Troisièmement, les diabétiques de type 1 ou 2, de 40 à 75 ans. Ces sujets devraient recevoir une statine à dose modérée (réduction du LDL comprise entre 30 et 50%), estiment les recommandations. En cas de risque d'évènement CV dépassant 7,5% à 10 ans, le traitement par statine devra même être intensif (baisse d'au moins 50%).

4 catégories de profils (4) Quatrièmement, tous les patients âgés de 40 à 75 ans présentant un risque d'évènement d'au moins 7,5% à 10 ans. Le choix d'un traitement intensif ou modéré est alors laissé au prescripteur.

Donc notion d’estimateur de risque d’événement CV à 10 ans!* Age Race HDL CT PAS Diabète Tabagisme * Estimateur de P. Ridker et M Cook, 2013: http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx

2013 Prevention Guidelines ASCVD Risk Estimator

Problème du calculateur spécifique… Néglige l'histoire familiale de maladie CV prématurée, TG, l'IMC, Tour abdo, les habitudes de vie, l'histoire du tabagisme, même s’il a été élaboré dans quelques-unes des plus grandes cohortes américaines; Performances pas correctes dans: la cohorte MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) ou REGARDS (Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) Probablement non applicable en dehors des USA

Que choisir? La voie européenne: La voie nord américaine: Se base sur une cible LDL-C selon le profil Ignore les divers intensités de traitement Finalement ciblage populationnel étroit La voie nord américaine: Ignore les cibles du LDL-C selon le profil Se base sur un score à seuil (7.5%) et semble spécifique aux cohortes nord-américaines Finalement, la population à traiter sera énorme (33 millions aux USA) D’où possible problème de santé publique

Classement des statines selon l’intensité voulue

NO RECOMMENDATIONS ON STATIN THERAPY FOR PTS WITH NYHA CLASS II-IV OR ESRD ON DIALYSIS (GRADE III RECONMENDATIONS)

Conclusion Stone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097 John F. Keaney, Jr., M.D., Gregory D. Curfman, M.D., And John A. Jarcho, M.D. A Pragmatic View Of The New Cholesterol Treatment Guidelines. N Engl J Med 2014; 370:275-278

4 groupes devant bénéficier des statines CI ou AOMI LDL >190 mg/dl Diabétiques âgés 40-75 ans avec LDL 70-189 mg/dl Patients âgés de 40-75 ans sans autre critère, mais à score de risque calculé > 7.5% pour développer un accident CV à 10 ans

Oubliez les stratégies: Traiter pour une cible LDL ‘Lower is better’ Traiter pour un risque à vie

AUCUNE recommandation pour: Pas d’indication pour débuter ou arrêter les statines dans les cas suivants: NYHA II-IV Patients sous dialyse Patients HIV Patients transplantés d’organe solide Données insuffisantes depuis les RCT disponibles

Résumé Fini avec les valeurs cible du LDL Identifier les patients à risque Connaître les 4 groupes à risque User des traitements validés pour réduire le risque : statines Encourager un mode de vie sain Comprendre que des questions et des préoccupations demeurent

Questions en sus Adjoindre dans les données pour les groupes où les RCT sont devenus disponibles? Traiter l’hypertriglycéridémie? Utiliser le non-HDL dans la prise de décision? Si sous traitement, des marqueurs tels que Apo B, Lp(a), ou particules LDL peuvent-ils être utiles pour guider le traitement? Usage de meilleurs évaluateurs non invasifs pour affiner l’estimation du risque?

Réferences 1-Stone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097 2-John F. Keaney, Jr., M.D., Gregory D. Curfman, M.D., And John A. Jarcho, M.D. A Pragmatic View Of The New Cholesterol Treatment Guidelines. N Engl J Med 2014; 370:275-278