Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques) Journées DES Avril 2014

Plan Virus de l’hépatite C (VHC) Structure du génome du virus Cycle de Réplication du virus Traitements non spécifiques Traitements spécifiques

Virus VHC Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides 6 génotypes, nombreux sous types 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-lipo- particules

Génome du VHC

Cycle de réplication du virus

Liaison et Endocytose Viro-lipo-particule (LP) 5 récepteurs (LDLR, GAG, SR-B1 Rec, CD18, protéines de jonctions serrées : Claudine 1 et Occludine) Clathrine-dépendance Acidification (changement de conformation) Libération du génome

Dans le cytosol et la membrane du RE

Dans la membrane du RE

Réplication

Assemblage/Maturation/Relargage

Traitements non spécifiques Interféron Pegylé α2 : IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement produits par cellules du système immunitaire Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases STATS : facteurs de transcription ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du promoteur de transcription) Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi- vie du médicament Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R) - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase Synthetase)

Voie de la 2'-5' OAS

Voie de la PKR

Ribavirine : Analogue nucléosidique de la guanosine Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)

Traitements spécifiques : AAD

Traitements spécifiques : AAD

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada) - contre génotypes 1,2,3,4 - en trithérapie, guérison de 80% pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt - Indications (RCP): * virus VHC de GT4 * adultes atteints de maladie hépatique compensée, y compris stade cirrhose * avec ou sans co-infection par le VIH * en échec après traitement par IFN avec ou sans ribavirine

Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B) Sofosbuvir (AMM en janvier 2014) - Précurseur de médicament / Prodrogue - 1cp 400mg/j - En association avec Ribavirine +/- Interferon - Pdt 3-6 mois - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6)

Conclusion Cibles thérapeutiques multiples Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++

Bibliographie http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/ http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long http://www.ema.europa.eu/ http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/ http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mechanism- immune-response-and-important-genetic-determi http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/ http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4412702689ebb58765d8da293238f04d. pdf