Le NO inhalé en anesthésie Dr Van Engeland Th. Dr Gourdin M.

Historique 1980 : relaxation vasculaire induite par Ach - Intégrité de l’endothélium - Présence d’un facteur humoral labile : EDRF Artérielle et veineuse Facteurs stimulants : Médiateurs circulants et Neuromédiateurs Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch Produits de l’aggrégation plaquettaire Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates Contraintes mécaniques endothéliales  Qsg,  viscosité, forces de cisaillement  EDRF

Vasodilatation induite par l’Ach Phénylephrine 10-4 M- 100µl AcCh 10-4 M- 146µl

Historique 1980 Endothelium-derived relaxing factor 1987 NO = principal EDRF ( facteur endothélial hyperpolarisant ) 1988 maintien TA syst avec NOi 1991 NOi vasodilatateur pulmonaire sélectif 1993 bénéfice dans ARDS ? 2000 FDA : NOi = Médicament dans le R/ des insuffisances respiratoires aiguës hypoxémiantes en néo-natologie

Formation du NO

NO Synthases Constitutive Ca++ dpdt, calmoduline, picomoles, qq sec Neuronal NOS (nNOS or NOS1) SNC & SNP, communication cellulaire Endothelial NOS (eNOS or NOS3) vaisseaux sanguins, production basale de NO. Inductible Ca++ indpdt, induite par INFγ, endotoxine, cytokines, nanomoles, qq heures ( choc septique ) Inducible NOS (iNOS or NOS2) Macrophages, PMN pour défence immunitaire.

Formation du NO Médiateurs circulants et Neuromédiateurs Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch. Contraintes mécaniques endothéliales  Qsg,  viscosité, forces de cisaillement Produits de l’aggrégation plaquettaire Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates

Mode d’action NO Sildenafil (Viagra®) Vardenafil (Levitra®) Tadalafil ( Cialis® ) Donneurs de NO nitroprussiate,…

Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]² Le NO inhalé NO = gaz polluant pouvant être administré par voie inhalatoire en anesthésie-réanimation  médicament Inodore, incolore, peu hydrosoluble, très liposoluble. Composé instable ( e- non apparié ) A T° ambiante : 2 NO + O2 2 NO2 Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]² NO = polluant 10-500 ppb atm ( ppm = partie par million ) 1,5 ppm si traffic, 1000 ppm fumée tabac

Le NO inhalé

Devenir du NOi URINES 70% NO 48h Nitrates Nitrosothiols NitrosylHb MetHb

Spécificité pulmonaire ? NO binds to deoxyheme groups of hb to form nitrosyl(heme)hemoglobin (FeII-NO) and possibly with oxyhemoglobin ß-globin cysteine-93 to form S-nitrosohemoglobin (ß-cys93-S-NO). (b) In the partially deoxygenated red cell some NO of nitrosyl(heme)hemoglobin will react with oxygen or with oxyhemoglobin to form nitrate and methemoglobin. (c) When hemoglobin saturation and tissue pO2 are very low, these reactions are significantly reduced and NO release from the red cell becomes possible.

Le NO inhalé Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire   RVP Pas d’effet systémique Effet artériel et veineux Effet proportionnel au niveau initial des RVP Effet dose-dépendant, rapide, puissant ( 1  5-10 ppm ) Améliore oxygénation par redistribution du flux sanguin vers les zones ventilées   oxygénation Inactivé dans le sang Immédiatement réversible à l’arrêt de l’inhalation

Effets cardiovasculaires du NOi Vasodilatation pulmonaire sélective localisée aux territoires ventilés RVP PAP   postcharge VD Pas de modification du DC Effet proportionnel au niveau initial des RVP Risque d’OAP si défaillance gauche ou biventriculaire Q sg pulm  PTDVG  OAP NB : NO endogène = effet inotrope - ( >< NOi inactivé )

Effets cardiovasculaires du NOi

Autres effets du NO  Adhésion – activation - aggrégation plaquettaire cGMP  Influx entrant de Ca++ induit par thrombine   liaison Fib-GPIIb/IIIa  temps de saignement chez le sujet sain ( pas ARDS ) Système immunitaire – Inflammation – Infection cellules inflammatoires produisent du NO en réponse à l’endotoxine et cytokines   adhésion leucocytes paroi vasculaire, action cytotoxique propre Effet oxydant et antioxydant agent réducteur ( ROS leucocytaires ) >< action cytotoxique ( NO2) Résultante = effet protecteur

Autres effets du NO Surfactant : RNS – protéines Bronchodilatation : S-nitrosothiols Expérimentation animale

Indications Hypoxémie réfractaire du nouveau-né Cardiopathies congénitales Support en chirurgie cardiovasculaire Transplantation cardiaque/ pulmonaire ARDS Anémie à cellules falciformes BPCO

Indications Hypoxémie réfractaire du nouveau-né = seule indication prouvée ( FDA, 2000) Persistance de RAP à la naissance  hypoperfusion pulm + shunt D-G ( FOP, CA ) PAPm > PA syst   postcharge VD  défaillance cardio-circulatoire Maladie des membranes hyalines, Inhalation liquide méco, Sepsis néonat, hypoplasie pulm, idiopathique NOi  shunt,  recours à ECMO

Indications Cardiopathies congénitales CIV-CAV-TAC-RVPA-RM- Cardiomyopathies,… HTAP très fréquente après cure chirurgicale. Poussées aiguës HTAP postop  mortalité 50% NO = seul agent thérapeutique Si HTAP préexistante : test diagnostic réversibilité vs fixée

Indications Chirurgie cardiaque NO = support dans R/ des dysfonctions cardiaques droites CEC : libération de médiateurs ( cytokines, fraction du C3,…) perméabilité alvéolo-capillaire   H2O intrapulmonaire Protamine – héparine thromboxane endo Hypoxie – Hypercapnie µemboles – aggrégats plaquettaires HTAP + CEC = PAPm NO  20% PAPm après RVM Vasodilatation pulm sélective  pas  PA sys  pas perf coronaire du VD

Indications Transplantation cardiaque Transplantation pulmonaire Insuffisance card G  HTAP avec VD hypertrophique Greffon ( prélèvement, ischémie-reperfusion ) avec VD non adapté + CEC Risque de décomp card droite. NO  levée du barrage pulmonaire Transplantation pulmonaire Syndrome de reperfusion  oed pulm  HTAP  défaillance VD NO endogène est diminué après transplantation NOi = support ( Effet prophylactique ? ) Utile lors du clampage de l’AP Amélioration en terme d’oxygénation et de PAP Pas d’effet en terme d’extubation, % ECMO, mortalité Test diagnostic

Indications Acute lung injury – ARDS  oxygénation (PaO2, PaO2 /FiO2 ) – (  HTAP ) Amélioration clinique mais pas sur le outcome ( durée de ventilation, mortalité,…) Répondeurs :  20 % de PaO2 = 60% ( 40 % si choc septique associé ).  10 % de PAP,  15 % FiO2. Variabilité interindividuelle, recrutement alvéolaire ! RVP d’autant plus marqué qu’elles sont  au départ Oxygénation corrélée au niveau initial des RVP Vasodil art & veineuse Pcap  filtration transvasculaire d’albumine  œdème alvéolaire & améliore fonction VD

Indications Anémie falciforme inflammation diffuse + ischémie – reperfusion par occlusions µvasc ( thromboses vasc pulm) BPCO 40% BPCO = HTAP O2  survie, sans effets hémodynamiques NOi  HTAP MAIS  Hypoxie au repos ( >< effort )

Cytotoxicité Etats d’oxydation des oxydes d’azote : Toxicité aiguë : MetHb Toxicité indirecte : NO – Reactive Nitrogen Species Etats d’oxydation des oxydes d’azote : Anion nitroxyl (NO-), myorelaxant. NO radicalaire, biologiquement actif Cation nitrosonium (NO+), nitrosant et mutagène. Nitrites (NO2-) mutagène Nitrates (NO3-)

Le NO inhalé

NO – reactive nitrogen species

Cytotoxicité - Inflammation Toxicité du NO2  Perméabilité alvéolocapillaire – oedème  Hyperéactivité bronchique – bronchospasme Phagocytose des macrophages  Susceptibilité aux infections virales FiMax 0,5 ppm 2 NO + O2 2 NO2 Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]²

Modalités d’administration Voie d’administration – monitoring Ventilation mécanique – masque facial – canule nasale Branche inspiratoire vs amont respi ( stable mais ! NO2 ) Synchronisé vs continu ( bolus ) Analyseurs : électrochimiques vs chimiluminescence

Modalités d’administration Relation dose – réponse Effet max sur oxygénation et PAP entre 2 –10 ppm. Souvent  PaO2 significative sans  PAP. Variabilité interindividuelle, temporelle ! Recrutement Alvéolaire Courbes modifiées dans le choc septique 80% de l’ PaO2 pour doses < 10 ppm Max 15 ppm pour FiO2 50% car risque  NO2

Modalités d’administration Recommandations Administration séquentielle synchronisée au respi Mesures NO et NO2 via chimiluminescence ou électrochimie Dosages MetHb 4h après introduction puis 12-24h ! Nouveaux-nés, déficit en MetHb réductase Doses max 20 ppm FiO2 plus basse possible (  NO2 ) Sevrage progressif >< effet rebond

Conclusions Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire sans effet sur circulation systémique. Rapide, puissant, inactivation immédiate par Hb Effet spectaculaire sur oxygénation et pressions pulmonaires Max 20 ppm, si pas de réponse : Recrutement alvéolaire. Seules indications reconnues : Hypoxémie réfractaire du nouveau-né et poussées HTAP cardiopathies congénitales Support dysfonctions cardiaques droites ( CEC ) !!CI si défaillance cardiaque gauche Modalité d’administration – Monitoring – Toxicité?