Cirrtrans 2013 Ce qu’il faut faire… et ne pas faire avec les immunosuppresseurs… Ou comment gérer le traitement immunosuppresseurs au quotidien… Guillaume Lassailly Sébastien Dharancy

Plan Introduction Les Corticoïdes Les anti-calcineurines Le MMF généralités Morbi-mortalité en transplantation Effets indésirables des traitements Rappel sur l’immunosuppression Les Corticoïdes Les anti-calcineurines Ciclosporine Tacrolimus Le MMF L’Everolimus Les immunosuppresseurs au quotidien

généralités Introduction L’arrivée de la ciclosporine dans les années 80 à permis le développement de la transplantation d’organe. L’incidence actuel du rejet aigu < 20% après transplantation hépatique. L’objectif de la gestion du traitement immunosuppresseur est réduire les effets indésirables, tout en maintenant la survie du greffon.

Morbi-mortalité post-TH Introduction Morbi-mortalité post-TH Y Calmus la presse Med 2009

Complications des traitements immunosuppresseurs Introduction Complications des traitements immunosuppresseurs Vitale Fonctionnelle Cardiovasculaire: HTA Surpoids Métabolique: Dyslipidémie Diabète Néoplasique Infectieuse Insuffisance rénale chronique Osseuse: Ostéoporose Cosmétique: Hirsutisme, alopécie …

Rappel sur l’immunosuppression: Physiopathologie Introduction Rappel sur l’immunosuppression: Physiopathologie

Rappel sur l’immunosuppression: Schéma classique… (synergie) Introduction Rappel sur l’immunosuppression: Schéma classique… (synergie) Corticoïde (mycophénolate mofetil) MMF Anti-calcineurine Schéma classique d’immunosuppression Action synergique

Généralités sur les immunosuppresseurs En Consultation… Généralités sur les immunosuppresseurs Savoir ETRE un BON MEDECIN GENERALISTE = PREVENTION Risque infectieux Vaccination anti-grippale, anti-pneumoccocique Contre indication des VACCINS VIVANTS Risque néoplasique = dépistage Mammographie tout les 2 ans chez la femme, consultation gynéco Consultation dermato, protection solaire +++ PSA +++ Attention surrisque néoplasique chez cirrhose OH (ORL) Coloscopie…

Généralités sur les immunosuppresseurs En Consultation… Généralités sur les immunosuppresseurs Vérifier : l’Observance Thérapeutique +++ Ne pas oublier le sevrage +++ ALCOOL et TABAC Conseil d’utilisation si intolérance alimentaire (vomissement) immédiatement après la prise : reprendre le ttt Dans les 2H après la prise : ½ du ttt RESTER HEPATOLOGUE: NE PAS OUBLIER LE RISQUE DE RECIDIVE DE LA MALADIE DE FOND

Principes et Utilisations Corticoïdes Principes et Utilisations Les Corticoïdes Débutés en phase péri-opératoire Longtemps considérés comme indispensable, ils sont aujourd’hui arrêté chez les patients au mieux à 3 mois, sinon dans les 6 premiers mois qui suivent la TH Utilsation spécifique: Traitement de référence du rejet refractaire (après échec du tacrolimus): Bolus 3j entre 500 mg et 1g/j Cirrhose auto-immune: 5mg/j au long cours.

Ciclosporine Les Anti-calcineurines Forme : Per os: néoral® (micro-émulsion) IV: sandimmum® (non utilisé en pratique) Micro-emulsion (néoral®)= forme plus stable moins d’interaction. Gestion: Dosage des concentrations (Cyt P450, interaction médicamenteuse, clairance créat…) PAS DE DOSE STANDARDISEE Dosage ciclosporinémie : H2 ou résiduel

Objectif de ciclosporinémie (résiduel ou T0) Les Anti-calcineurines Objectif de ciclosporinémie (résiduel ou T0) Ciclosporine 300-250 M0-M3 ciclosporine 250-200 M3-M6 200-150 M6-M12 150-100 M12-M…

Ciclosporine: effets indésirables Les Anti-calcineurines Ciclosporine: effets indésirables Métabolique: 67% d’hypercholestérolémie à M12 post TH (Satterthwaite R, et al transplantation 1998) HTA 50% des patients présente une HTA 30 à 40% : HTA + FDR CV (dyslipidémie, obésité, diabète, tabac…) Insuffisance rénale chronique: 20% des patients ont une IRC à 5 ans post-TH (clairance<30ml/min/1.73m2). (Ojo AO et al NEJM 2003)

Ciclosporine: effets indésirables… au quotidien Les Anti-calcineurines Ciclosporine: effets indésirables… au quotidien Hirsutisme Hypertrophie gingivale: hygiène bucco-dentaire +++ brossage des dents x 2/j, suivi par dentiste +++ Crampe (hypomagnésémie) Neuropathie longueur dépendante Fourmillement et tremblement: kinésithérapie et exercice fin (écriture) Hyperkaliémie Risque de tumoral

Conseils au patients Les Anti-calcineurines Observance +++ Prendre le néoral avant le repas Hydratation 1,5L à 2L/j Régime: Pauvre en sel Riche en magnésium Régime hypolipémiant Surveillance de la tension artérielle Activité physique régulière Surveillance du poids.

Ciclosporine: cyt P450 Interaction médicamenteuse Les Anti-calcineurines Ciclosporine: cyt P450 Interaction médicamenteuse Surdosage/toxicité Sous-dosage Inducteur enzymatique Anti-épileptique: Carbamazepine Phenobarbital Anti-microbien Caspofongine Isoniazide Rifampicine Augmentation dose Ciclosporine IC: diltiazem (MONOTILDIEM), Nicardipine (LOXEN) Antifongique: Fluco, ketoco, Voriconazole Statine: Atorvastatin (TAHOR) IPP Anti-protéase Interaction (toxicité rénale) AINS Fibrate Allopurinol Amiodarone Diurétique ATB: Ciiflox, C3G… JAMAIS DE MEDICAMENTS NEPHROTOXIQUE: PAS D’AINS

Tacrolimus (FK506) Les Anti-calcineurines Forme: Indication: Gestion: Prograf®: 2 prise par jour Advagraf®: 1 prise par jour le matin Indication: peu remplacer la ciclosporine Traitement du rejet aigu (première intention) Gestion: PAS DE DOSE STANDARDISEE Adaptation au dosage RESIDUEL.

Tacrolimus: Objectif « T0 » Les Anti-calcineurines Tacrolimus: Objectif « T0 » 8ng/ml-12ng/ml M0-M12 6-8 ng/ml M12-M…

Tacrolimus: effets indésirables Les Anti-calcineurines Tacrolimus: effets indésirables Métabolique: Diabète +++: risque de diabète x 4 FDR : Age ATCD familiaux de diabète Population noire/hispanique Dose élevée de Tacrolimus & stéroïde IRC Dyslipidémie: 26% des patients sous tacrolimus à 1 an (Satterthwaite R, et al transplantation 1998

Tacrolimus: effets indésirables au quotidien Les Anti-calcineurines Tacrolimus: effets indésirables au quotidien Alopécie Atteinte neurologique : Neuropathie Tremblement Dysarthrie Maux de tête Inappétance: fractionnement des repas, exercice physique avant les repas. Majoration du potassium

Tacrolimus vs Ciclosporine Les Anti-calcineurines Tacrolimus vs Ciclosporine Méta-analyse: (Haddad et al Cochrane data base 2006) Meilleure survie des greffons sous tacrolimus vs ciclosporine (risque relatif 0,73, IC95%: 0,61-0,88) Problemes: études hétérogènes +++ Etude avec utilisation Néoral® (avec monitoring H2) :pas de diffrénce avec Tacrolimus. (Levi G et al liver transpl 2006) On utilise préférentiellement: Néoral pour VHC et Tacrolimus pour les autres indications

Tacrolimus au quotidien Les Anti-calcineurines Tacrolimus au quotidien Observance Hydratation abondante Régime: Limiter les apports trop sucrés +++ hydratation

Mycophenolate Mofetil Le MMF Mycophenolate Mofetil Forme Cellcept® Myfortic® Générique : Mycophénolate Mofetil (attention biodisponibilté et gastro- absorption différente) Fonctionnement : inhibiteur des bases puriques. Deux prises par jour Difficulté d’adaptation posologique. Dosage possible du métabolite du MMF (rarement effectué) Dosage: Calcul de l’aire sous la courbe du MMF (3tps)

Mycophenolate Mofetil Le MMF Mycophenolate Mofetil Intérêt: Diminution des doses des anti-calcineurines Réduction des effets secondaires de ACN toxicité rénale HTA Possiblité de monothérapie Cellcept, mais majoration du risque de rejet Après calcul de l’aire sous la courbe, pour dosage optimal.

Mycophenolate Mofetil: effets indésirables Le MMF Mycophenolate Mofetil: effets indésirables Myélotoxicité +++ Risque de leucopénie ATTENTION: potentialisation de la toxicité du ROVALCYTE (VALGANCICLOVIR) Diarrhée Possiblité de fractionnement des doses +++ Possibilité de changement du Cellcept au Myfortic (pas d’étude randomisée) Céphalée (effet minime) Autre: pneumopathie interstielle etc…

MMF : Au quotidien… Le MMF Si intolérance digestive: Myélotoxicité: Régime pauvre en résidu Fractionnement de la dose Exploration infectieuse: Rectosigmoidoscopie: biopsie (présence de petite ulcération) Coproculture/EPS Myélotoxicité: Diminution dose… arrêt Discuter myélogramme si persistance des symptomes.

mTOR: everolimus Les inhibiteurs mTOR Forme: Posologie/adaptation: Rapamune® (PO) Certican® (PO) Posologie/adaptation: Deux prises par jour le plus souvent 2mg x 2/j Taux résiduel: Objectif variable si monothérapie ou bithérapie Généralement: 3-8 monothérapie.

mTOR : Effets indésirables Les inhibiteurs mTOR mTOR : Effets indésirables Métabolique +++ Dyslipidémie Diabète de novo (x4) HTA Rénal: Protéinurie MAT: PTT/SHU (Rapamune surtout mais aussi certican) ATTENTION interaction avec ACN (Ciclosporine surtout, avec majoration de la toxicité rénale) Cutané: Acné, aphtose Myélotoxicité Œdèmes +++ (lymphatique) devant faire arrêter le traitement si majeur. Pulmonaire : épanchement pleural, pneumopathie intersitielle.

Conclusion: Guide d’utilisation Prévenir les Risques: Infectieux: Vaccination Néoplasique: Dépistage Attention à l‘insuffisance rénale Cardiovasculaire: HTA, dyslipidémie, diabète … Rechercher les effets indésirables des traitements. Ajustement posologique prudent avec dosage des traitements Rechercher le rejet +++ Ne pas arrêter les traitements immunosuppresseurs … sauf sepsis grave. SAVOIR TRAVAILLER EN EQUIPE

Cas Clinique Cas clinique 1 : Cas clinique 2 : Cas clinique 3 :

Cas clinique 1 Patient de 62 ans: Problème créatinémie à 16mg/l Transplanté hépatique depuis 4 ans, pour cirrhose OH avec ascite réfractaire. Biologie hépatique normale ATCD: Dyslipidémie HTA Pas de diabète Traitement immunosuppresseur Néoral : 100 mg x 2/j (T0 = 140) Cellcept 1g X 2/j Quelle est votre conduite à tenir ?

Réponse : Cas clinique 1 Bilan rénal : Echo, iono U, iono Sg, protéinurie, HLM… Diminution du Néoral sous surveillance biologique (TGP,TGO, GGT, PAL, Bili) Hospitalisation pour calcul d’une aire sous la courbe du Cellcept Surveillance biologique de la créatinémie Si absence d’amélioration dans les semaines qui suivent, discuter l’introduction d’un ARA2 (Aprovel) et consultation néphro…

Cas clinique 2 Une patiente transplantée depuis 1 mois pour une hépatite fulminante auto-immune se plaint d’une diarrhée aqueuse depuis maintenant plusieurs jours. La sérologie et la PCR CMV sont négatives. Son traitement immunosuppresseur comprend: Prograf 2mg x 2/j Cellcept 1 g x 2/j Solupred 20 mg Détaillez votre prise en charge…

Réponse : Cas clinique 2 Eliminer une diarrhée infectieuse, refaire sérologie CMV si pas assez récente Si bilan étiologique négatif, probable diarrhée au Cellcept Diminution et fractionnement des doses de MMF 1g x 2 => 500 x 3/j

Cas clinique 3 Patient de 65 ans transplanté hépatique pour CHC il y a 6 mois. La patient est traité par CERTICAN 2 mg x 2/j et Prograf 2 mg x 2/j Depuis quelques semaines le patient présente un œdème du bras gauche. Que faites vous ?

Réponse : cas clinique 3 Bilan étiologique avec réalisation d’une échographie des partie molles et échographie doppler. Thrombose et compression sont éliminées. TDM thoracique : pour éliminer une compression extrinsèque… En absence d étiologie il s’agit d’un œdème secondaire au certican … arrêt du certican.