Dr. Véronique Le Cam-Duchez Dr Jeanne-Yvonne Borg Dr. Brigitte Pautard Enquête de pratique déclarée sur l’utilisation de la L-Asparaginase dans les leucémies aiguës de l’enfant Dr. Véronique Le Cam-Duchez Dr Jeanne-Yvonne Borg Dr. Brigitte Pautard SHIP Commission thrombose et hémostase pédiatrique

Effets de la L-asparaginase sur l’hémostase Diminution de la synthèse hépatique des protéines L asparagine dépendantes : Hypofibrinogénémie, Diminution de l'antithrombine  Hypo albuminémie.

L-asparaginase et risque thrombotique chez les patients atteints de LAL 2 métaanalyses 1 chez l’enfant : Caruso, Blood 2006 17 études prospectives (n=1752) 5,2 % de thromboses symptomatiques 2,9 % de TVC 2,3 % de MI ± EP Discussion sur l’impact des thrombophilies constitutionnelles 1 chez l’adulte : Caruso, Blood 2007 13 études prospectives (n=323) 5,9 % de thromboses veineuses symptomatiques à la phase d’induction

Étude française rétrospective : CAPELAL Haematologica 2008 Fibrinogène Diminution progressive jusqu’à la 5ème cure Nadir moyen 1,1 g/L < 0,8 g/L chez 39 % des patients Antithrombine Nadir moyen = 59 % à la 4ème perfusion < 60 % chez 50 % des patients Survie sans maladie moins bonne si thrombose Diminution des thromboses si perfusion d’antithrombine

Enquête de pratique déclarée 2 parties dans cette enquête : La première sur l’utilisation pratique de la L-asparaginase chez l’enfant avec la conduite en fonction des taux de fibrinogène et d’antithrombine La seconde sur la réalisation ou non d’une bilan de recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose Le questionnaire a été préparé par l’équipe d’hémostase de Rouen puis corrigé et amendé par Thomas Lecompte (GEHT), Marie-Françoise Hurtaud (commission pédiatrie du GEHT) et accepté par Brigitte Pautard (Commission thrombose et hémostase pédiatrique de la SHIP)

1ère partie

2ème partie

22 Réponses : 3 réponses "non applicables" : Dr MC Vergnes (Bordeaux), Dr V Eschwège (St Antoine), Dr M Dreyfus (Bicêtre) Hôpital Hémato onco pédiatre Hémostasien Amiens Dr Brigitte Pautard Dr Bertrand Roussel Argenteuil Dr Philippe Bensaid Dr Catherine Trichet Brugmann (Belgique) Pr Anne Demulder Caen Dr Odile Minckes / Dr Patrick Boutard Dr Agnès Lequerrec Dijon Dr Gérard Couillault Dr Fabienne Dutrillaux Le Mans Dr Vaninna Giacobbi-Millet Dr Fabienne Pineau-Vincent Liège (Belgique) Dr Marie- Françoise Dresse Dr Elisabeth Collard Lille Dr Françoise Mazingue Dr Bénédicte Wibaut Marseille Dr Marion Le Meignen Dr Marie-Françoise Alliaud Montpellier Dr Geneviève Margueritte Dr Christine Biron-Andréani Nantes Dr Françoise Mechinaud Dr Catherine Ternisien Paris – Antoine Béclère Dr Martine Wolf Paris - Necker Dr Marianne Debré Dr Dominique Lasne Paris – Robert Debré Dr Marie Ouachée Dr Marie-Françoise Hurtaud Poitiers Dr F. Millot Dr Catherine Boinot Rouen Dr Pascale Schneider Dr JY Borg /Dr V Le Cam-Duchez Saint Etienne Dr Claire Berger Dr Roland Meley Toulouse Pr A. Robert Pr Pierre Sié Tours Dr Pascale Blouin / Dr Odile Lejars Dr Bénédicte Delahousse

Première partie de l'enquête OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 d'antithrombine ? 12 7 Autres : (protéine C, protéine S) 1 14 Si OUI avez-vous la réponse au jour le jour ? 13 1 sf fibri

A propos du fibrinogène OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de fibrinogène ? Traitement Substitutif ? 6 13 Si OUI lequel ? Clottagen 4 Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?_0,5 g/l : 4 cas - < 1g/l : 1cas Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 11 3 Au dessous de quelle concentration ?____ 0,5 g/l : 15 cas ________ Reprise des cures sur quel critère ? >0,5 g/l : 10 cas – > 0,8 g/L : 1 cas - >1 g/L : 1 cas – 0,7 à 1 g/l spontané : 1 cas

Fibrinogène : 15 OUI 11 ne font pas de traitement substitutif mais décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/L (1 NR) le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable : Le plus souvent : >0,5 g/l (8 cas) 1 cas > 1 g/L 1 non répondu 4 font un traitement substitutif Par Clottagen (2 Oui, 2 NR) Au dessous de 0,5 g/L (3 dont 1 précise après 24H arrêt de Kidrolase, 1NR) 2 décalent aussi la cure jusqu'à ce que le fibrinogène soit remonté au dessus de 0,5 g/L

Fibrinogène : 4 NON 2 ne font pas de traitement substitutif mais décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/L le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable : > 0,5 g/l (1 cas) > 0,8 g/L (1 cas) 2 font un traitement substitutif Par Clottagen au dessous de 0,5 g/L ou de 1g/L Ou décale la cure jusqu'à ce que le fibrinogène soit remonté au dessus de 0,7 à 1 g/L spontanément !

A propos de l'antithrombine OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : d'antithrombine ? 12 7 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de l'antithrombine ? Traitement de compensation ? 14 3 Si OUI lequel ? Aclotine 14 Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?____50% : 1 cas – 60% : 7 cas – 60-65% : 1 cas – 65% : 1 cas – 70 % : 2 cas – 80 % : 1 cas Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 2 10 Au dessous de quelle concentration ?____ 60% : 1cas – 65% : 1 cas Reprise des cures sur quel critère ? 70% spontané : 1 cas

Antithrombine : 12 OUI Parmi les 12 OUI, 2 équipes ne font pas le dosage réellement quotidiennement mais seulement 1 jour /2 10 font un traitement substitutif par Aclotine® Au dessous d'un taux variable d'antithrombine < 50 % : 1 cas < 60 % : 6 cas < 70 % : 3 cas < 80% : 1 cas Recul de la cure (9 NON, 1NR) 1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif mais recule la cure de L asparaginase quand l'antithrombine est < 60%

Antithrombine : 7 NON Parmi les 7 NON, 2 équipes n'ont rien répondu à la suite de l'enquête concernant l'antithrombine 3 font un traitement substitutif par Aclotine® Au dessous d'un taux variable d'antithrombine < 60 % : 1 cas < 65 % : 1 cas < 60 - 65 % : 1 cas ou recule la cure endessous de 65% et ne la reprend que si la remontée spontanée atteint 70 % Recul de la cure (9 NON, 1NR) 1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif mais n'a pas répondu sur le recul de la cure 1 équipe ne fait pas de traitement substitutif et ne recule pas la cure

Deuxième partie de l'enquête OUI NON Demandez-vous systématiquement un "bilan de thrombophilie" chez tous les patients qui vont recevoir de la Kidrolase 12 7 Si OUI, Quels tests demandez-vous ? ________variable+++_________ Quand le demandez-vous ?_____________au diagnostic: 12 cas__________ Attendez-vous les résultats pour débuter la Kidrolase ? 4 13 S'il est positif, modifiez-vous votre attitude thérapeutique ? 13 4 Une anticoagulation préventive est-elle réalisée ? 13 2 Si OUI laquelle ? HBPM 13 laquelle, posologie _______________________variable+++__________ Autres .. ________? Une surveillance biologique est-elle réalisée (activité anti-Xa) 8 5 Si OUI quelle est l'activité anti-Xa souhaitée ?_ variable+++__________ Si vous ne le demandez pas systématiquement dans quelles circonstances le faites-vous ? _______________________variable+++__________

A propos de la recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose : 12 équipes font systématiquement un bilan à la recherche de facteurs de risque de thrombose 7 équipes ne le font que dans certains cas : Antécédent de thrombose chez un apparenté du 1er degré : 1 cas Antécédent familial de thrombose ou facteur de risque particulier : 2 cas (dont 1 où cela semble dépendre du médecin qui prend en charge) Antécédent personnel de thrombose chez l'enfant : 1 cas Survenue d'une thrombose lors d'une précédente cure de L-asparaginase chez l'enfant : 1 cas 2 non répondus

Ces bilans comprennent des analyses variables 13 équipes seulement ont répondu à la question des analyses demandées dans ce cadre : 1 bilan de thrombophilie complet ? Protéine C, Protéine S: 11 cas - Antithrombine : 10 cas Mutation Leiden du facteur V : 12 cas Mutation 20210A du facteur II : 10 cas Polymorphisme de la MTHFR : 4 cas Homocystéine totale plasmatique : 5 cas Anticoagulant circulant : 3 cas Ac anti-phospholipides ou anti-cardiolipine et anti-b2GPI : 3 cas Résistance à la protéine C activée : 3 cas Facteurs VIII, IX : 2 cas ; XI, XII : 1 cas ± facteur VIII : 1 cas Lipoprotéine a : 2 cas Cholestérol / triglycérides : 1 cas

Parmi les 12 qui font systématiquement le bilan: Toutes le font au moment du diagnostic de leucémie aiguë 9 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginase Dans 7 cas si le bilan est positif, il y a modification de l'attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventive Dans 2 cas il n'y a pas de modification et pas d'utilisation d'anticoagulant 3 attendent les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase : Dans 2 cas il y a modification de l'attitude thérapeutique avec utilisation d'une anticoagulation préventive Dans 1 cas il n'y a pas de modification thérapeutique car il y a de toutes façons utilisation d'une anticoagulation préventive

Parmi les 7 qui ne font pas systématiquement le bilan: 2 n'ont pas répondu à la suite du questionnaire 4 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginase mais modifient leur attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventive 1 attend les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase et modifie son attitude thérapeutique avec utilisation d'une anticoagulation préventive.

Modalités d'utilisation des anticoagulants Quelle que soit la raison pour laquelle un traitement anticoagulant est utilisé, les modalités thérapeutiques sont variables Dans les 13 réponses positives concernant l'utilisation d'une anticoagulation préventive 13 utilisent une HBPM Lovenox prophylactique : 2 cas - dose prophylactique médecine : 1 cas Lovenox : 60 U/Kg/jr : 1 cas – Lovenox : 100 U/kg/jr : 1 cas HBPM : 0,05 ml/10 Kg : 1 cas - Héparine isocoagulante : 1 cas Lovenox en fonction du poids : 0,1 ml si <10 kg – 0,2 ml si > 10 kg Surveillance activité anti-Xa : OUI dans 8 cas Activité anti Xa souhaitée : 0,1 à 0,5 : 1 cas - 0,1 à 0,3 : 1 cas 0,2 à 0,3 : 1 cas - < 0,4 : 1 cas Dépistage d'un surdosage NON dans 5 cas

Conclusions Cette enquête de pratique déclarée montre une hétérogénéité variable dans les pratique Assez peu importante en matière de traitement substitutif concernant le fibrinogène ou l'antithrombine Plus importante en matière de recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose Et en matière d'anticoagulation … La question reste : faut-il tenter d'homogénéiser ces pratiques ? Si oui… sur quelles bases ? Étude prospective multicentrique ?