Maladie de Wilson Alexandre Louvet 07/01/2013

Généralités Maladie rare (prévalence moyenne de 30 cas par million d’habitants, plus importante en cas de consanguinité) et cosmopolite Maladie autosomique récessive Fréquence du gène muté d’1/90 Touche l’enfant et l’adulte jeune (5 à 40 ans) Mutation la plus fréquente: H1069Q (explique 30-60% des cas chez les caucasiens) Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Physiopathologie et génétique Due à la mutation du gène ATP7B (aussi appelé WND), situé sur le chromosome 13, codant pour une protéine de transport du cuivre exprimée dans l’hépatocyte 21 exons 1411 acides aminés Famille des ATPases de type P Plus de 300 mutations identifiées ATP7B

ROLE DE LA PROTEINE ATP7B Cu2+ ATP7B Cu2+ Cu2+ ATP7B ATP7B

MALADIE DE WILSON Cu2+ ATP7B Cu2+ ATP7B Cu2+ ATP7B

Expression clinique

Expression clinique Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Expression clinique Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Expression clinique EASL J Hepatol 2012

Expression hépatique Hépatomégalie asymptomatique Cytolyse isolée persistante Stéatose Cirrhose Tableau d’hépatite auto-immune Hépatite aiguë voire fulminante

Maladie de Wilson fulminante Cirrhose sous-jacente habituelle Sex ratio de 2 femmes pour 1 homme Tableau d’hépatite fulminante avec: Anémie hémolytique (test de Coombs négatif) Insuffisance rénale aiguë Cytolyse modérée (<2000 UI/l) Phosphatases alcalines normales ou <40 UI/l

Diagnostic biologique Transaminases: Elévation modérée chronique Céruléoplasmine: Diminuée par dégradation de la forme sans cuivre (apocéruléoplasmine). Peut être basse dans les hépatopathies chroniques terminales. Cuprémie: Basse par diminution de liaison à la céruléoplasmine. Elevée en cas de forme fulminante par relargage. Cuprurie des 24H: Elevée. Peut-être déterminée après prise orale de D-pénicillamine (enfants). Concentration hépatique en cuivre: Augmentée (>250µg/g). Exclut le diagnostic si normale.

Diagnostic biologique EASL J Hepatol 2012

Diagnostic biologique Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Outils diagnostiques PBH: Stéatose, fibrose, signes d’hépatite auto-immune (hépatite chronique active), nécrose hépatocellulaire focale. Coloration à la rhodanine ou dosage direct. Génétique: Diagnostic basé sur l’analyse des haplotypes. Fréquence des formes hétérozygotes composites (banque de données ).

Score diagnostique EASL J Hepatol 2012

Pronostic EASL J Hepatol 2012

EASL J Hepatol 2012

Traitement: D-pénicillamine (Trolovol®) Agent chélateur du cuivre qui entraîne son excrétion urinaire et un relargage des stocks. Aggrave le tableau neurologique dans 1 cas sur 2 Effets indésirables: hypersensibilité, lupus induit, pancytopénie, protéinurie 250 mgx4/j à distance des repas

Trientine (Syprine®) Chélateur du cuivre, action proche du D-pénicillamine Aggrave le tableau neurologique dans 20% des cas Effets indésirables identiques au D-pénicillamine (moins fréquents et moins sévères) 250 mgx4/j à distance des repas

Zinc Agit en induisant la métallothionéine intestinale qui chélate le cuivre dans l’entérocyte Excellente tolérance 50mg x3/j à distance des repas

Tétrathiomolybdate Non encore disponible Lie le cuivre et les protéines dans l’intestin et dans le sang (élimination fécale ou urinaire) N’entraîne pas de dégradation neurologique Effets indésirables modérés (anémie, thrombopénie) 20mg x3/j et 60mg au coucher

Surveillance du traitement D-pénicillamine et trientine: Cuprurie des 24H et cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine (efficacité) NFS, bilan hépatique et fonction rénale (tolérance) Zinc: Cuprurie des 24H (efficacité) et zincurie des 24H (observance) Tétrathiomolybdate: NFS et bilan hépatique (tolérance)

Indications Patient asymptomatique: Zinc ou trientine Cytolyse isolée: Zinc ou trientine Insuffisance hépatique modérée: Trientine+zinc ou D-pénicillamine+zinc Insuffisance hépatique sévère: Transplantation Forme neurologique ou psychiatrique: Tétrathiomolybdate+zinc ou zinc seul Traitement d’entretien: Zinc ou trientine

Zinc ou pas zinc ? Weiss et al. Gastroenterology 2011

Weiss et al. Gastroenterology 2011

EASL J Hepatol 2012