Coïnfection par le VHB et le VHC JP ZARSKI Clinique universitaire d’hépato-gastrentérologie Pole DigiDune CRI INSERM U-823 CHU de Grenoble

Epidémiologie VHB=350 millions VHC=170 millions Co-infectés=? Porteur chronique de l’Ag HBs: 5-30% VHC(+)

Prévalence dans le monde Ag HBs (%) Prévalence estimée HBV-HCV (%) Taiwan 10-20 0,26-2,4 Chine 5,3-12 0,6-1,7 Italie 0,9-13,6 0,04-0,95 Thailande 4,6-8 0,12-0,22 Japon 1-5 ? Espagne 1,0 0,16 Brésil 0,1-5,2 0,1 USA 0,7-2,1 0,09-0,29

Prévalence dans le monde en cas d’Ag HBs(+) Pays Prévalence anti-HCV Taiwan 2,6-12% Chine 11,4-14,5% Italie 4,3-7% Thailande 2,7% Japon 1-2% Espagne 13% USA 14% Inde 3%

Faible endémicité VHB n=275 Moyenne ou forte endémicité VHB n=892 Les co-infections virales en France en fonction de la zone d’endémicité VHB du pays de naissance (N=1167) Faible endémicité VHB n=275 Statut sérologique VIH VHC VHD Positif 3,3 4,4 1,4 Négatif 64,4 73,4 65,4 Non fait 30,2 21,1 31,3 Non renseigné 2,2 1,1 1,8 Moyenne ou forte endémicité VHB n=892 positif 1,6 2,7 3,1 71,0 77,2 67,8 23,7 16,6 3,7 3,5 5,4 Données INVS 2010

Facteurs de risque Age>42 ans ATCD de transfusion ou toxicomanie IV En Espagne: Age>42 ans ATCD de transfusion ou toxicomanie IV Origine: Sud du Pays Gaeta et al, J Hepatol 2003

Interactions virologiques 648 malades ADN VHB:hybridation Sagnelli et al, Hepatology 2000

Interactions virologiques Inhibition réciproque des 2 virus1 25 malades coinfectés PCR quantitative temps réel Charge virale VHB:146 fois moindre Charge virale VHC:2,5 fois moindre Hybridation in situ2 8% des hépatocytes:au moins un marqueur 2 virus: 46% VHB seul:12% VHC seul:42% 1-Jardi et al, Hepatology 2001; 2-Dumoulin et al, Virology 2003

Interactions virologiques Lignées cellulaires HuH-7 Co-transfectées HBV-HCV Transfection du gène codant la protéine core du VHC Transcription et expression des gènes du VHB Réduction de sécrétion des particules du VHB Répression par la protéine core du VHC des enhancers I et II du VHB Plus marquée pour le génotype 1b Role inhibiteur de la protéine NS2? Shih et al, J Virol 1993

Hépatite aigue Coïnfection Rare (5 malades dans cette étude) Après piqure accidentelle ou transfusion sanguine AgHBs: titre faible et disparition rapide Activité des ALAT: faible Evolution vers l’hépatite C chronique (4/5) 1 seul cas rapporté d’hépatite chronique B Mimms et al, Br Med J 1993

Hépatite aigue Surinfection par le VHC Diminution transitoire voire disparition de l’ADN VHB Séroconversion HBe, voire HBs possible Guérison spontanée de l’hépatite C fréquente Surtout si Ag HBe(+) et ADN VHB fortement (+) Surinfection aigue C: souvent sévère Hépatite fulminante:11% Mortalité globale:10% Chu et al, Gut 2002; Liaw et al, Gastroenterology 2004

Hépatite aigue Surinfection par le VHB Hépatite aigue grave:28% Situation moins documentée ARN VHC faible ou indétectable Séroconversion HBe plus rapide Bien que cinétique virale VHB identique Evolution vers hépatite chronique B: 1/21(5%) Expression sévère: Hépatite aigue grave:28% Hépatite fulminante:5% Sagnelli et al, Hepatology 2002

Hépatite chronique Profil virologique 103 malades, Ag HBe(-): 89% Définition: ARN VHC>600UI/mL ADN VHB>100 000cp/mL Profil viral: VHC(+)/VHB(-):48% VHC(+)/VHB(+):23% VHC(-)/VHB(+):15% Suivi longitudinal:1an Modification du profil:1/3 des cas Réactivation ou inactivation Raimondo et al, Hepatology 2006

Hépatite chronique Profil histologique Etude cas/contrôle 33 coinfectés 69 VHC(+) seul Appariés (age, sexe) C+B(+) C+B(-) C Zarski et al, J Hepatol 1998

Hépatite chronique Profil histologique Sagnelli et al, Hepatology 2000

Hépatite chronique Histoire naturelle 64 malades VHC/VHB 64 malades VHB/VHD 64 malades VHB seuls Liaw et al, Gastroenterology 2004

Hépatite B/C/Delta Hépatite aigue C: Plus sévère Si AgHBs et anti-Delta asymptomatique Décompensation possible Hépatite aigue HCV-HDV (cosuperinfection) Hépatite fulminante ou subfulminante Toxicomanie IV

Hépatite B/C/Delta Mathurin et al, J Viral Hepatitis 2000 16 patients Fibrose sévère Cirrhose:64% 2 patients: Réplication de HCV+HBV+HDV Mathurin et al, J Viral Hepatitis 2000

Carcinome hépatocellulaire 2 méta-analyses 32 études (cas-témoins) 4560 et 3201 malades RR: Coinfection:165 et 36 VHC seul: 17 et 8 VHB seul: 23 et 16 Role de la cirrhose? Sagelli et al, Infection 2004; Donato et al, Int J cancer 1998

Carcinome hépatocellulaire Incidence Liaw et al Chiaramonte et al

Hépatite B « occulte » Pourrait être fréquente? 30-40% Technique de détection Etude locale: 140 patients PCR temps réel (Sérum et foie) Jamais dans le sérum 5 malades dans le foie

Traitement préventif Vaccination contre le VHB En cas d’hépatite chronique C Systématiquement Si marqueurs négatifs Résultats décevants: Expérience locale* Anti-Hbs: 64 vs 94% *Leroy et al, Eur J Gastroenterol 2002

Traitement curatif IFN monothérapie IFN+Ribavirine RVS HCV:0-44% ADN VHB (-):86-100% Ag Hbe (-):7-15% Ag HBs (-):3-13% IFN+Ribavirine RVS HCV:43-69% ADN VHB (-):11-35% Ag Hbe (-):0-100% Ag HBs (-):0-14%

Traitement curatif IFN Peg+Ribavirine 19 malades coinfectés G1:10; G2:9 48 semaines ADN VHB (+):5 RVS HCV:74% ADN VHB (-):2/5 Réactivation virale VHB:4 (indétectable avant traitement) Pothoff et al, J Hepatol 2008

Interferon Pégylé α-2a+Ribavirine 161VHC/VHB 161VHC 24 ou 48 sem Selon Génotype ADN VHB(+):36,3% Ag HBs (-):11,2% Liu et al, Gastroenterology 2009

En pratique Evaluer chez les malades coinfectés: Le profil virologique Les lésions histologiques Surveillance 6-12 mois si peu sévère: Stabilité du profil virologique ARN VHC(-) et ADN VHB(+): Traiter l’hépatite B Surveiller le VHC (réactivation?) ARN VHC(+) et ADN VHB(-): Traiter l’hépatite C Surveiller le VHB++ ADN VHB: tous les 3 mois pdt le Trt et un suivi de 6 mois, puis tous les 6 mois Réactivation VHB:>50%

En pratique ARN VHC(+) et ADN VHB(+) Traitement IFN-Peg+Ribavirine 24 à 48 sem Selon Génotype Rajouter un analogue à 24-48sem (ETV ou TDF): Si non diminution de l’ADN VHB Analogue d’emblée si ADN VHB>20 000UI/ml?

Conclusions La coinfection VHB-VHC se caractérise par une inhibition réciproque des 2 virus Le profil virologique est varié L’évolution clinique et histologique est plus sévère La coinfection VHB-VHC doit etre évoquée devant une hépatite aigue grave ou fulminante La surinfection par le VHB ou le VHC doit etre évoquée en cas d’hépatite aigue chez un sujet porteur d’une hépatite chronique B ou C La vaccination contre le VHB des malades atteints d’hépatite chronique C prévient la surinfection B qui est sévère Le traitement dépend du profil virologique et doit tenir compte de la survenue possible d’une réactivation du VHB après éradication du VHC