Dr M-C Benhaim-Iseni (HEGP- Broussais) Hépatites et Cirrhose IFSI La Croix Rouge Dr M-C Benhaim-Iseni (HEGP- Broussais)

Foie Normal

Foie Normal

Les Syndromes en Hépatologie Cytolyse : liée à la destruction des hépatocytes  Tansaminases (ALAT, ASAT) proportionnelle à l’intensité de la cytolyse Cholestase : diminution de la formation de la bile, par défaut d'excrétion des acides biliaires ou obstacle à l'écoulement biliaire  Phosphatases alcalines,  -GT  Bilirubine conjuguée,  TP (facteur V normal) Insuffisance hépato-cellulaire : ensemble des perturbations liées à la réduction ou à la dysfonction des hépatocytes  Albuminémie  TP,  facteur V  Bilirubine conjuguée

Hépatites Virales Virus A, E, B, C, D Mode de contamination A et E : féco-orale (ingestion d’eau ou d’aliments souillés par des matières fécales) B : sexuelle, parentérale, verticale (mère-enfant) D : toxicomanes, co-infection ou surinfection VHB C : parentérale, rarement sexuelle et mère-enfant, inconnu dans 1/3 des cas Durée d’incubation A : 15 à 45 j B : 50 à 150 j C : 30 à 100 j E : 15 à 90 j

Hépatites Virales Autres virus Herpès : hépatite aiguë grave, rare EBV (MNI) et CMV : atteinte hépatique modérée, fréquente Fièvre jaune et dengue : atteinte hépatique sévère

Hépatites Virales Aiguës Phase pré-ictérique : 5 à 15 j Inconstante Asthénie, anorexie, nausées, myalgies, fièvre Céphalées, urticaire, arthralgies  transaminases Phase ictérique : 2 à 6 semaines Ictère d’intensité variable, urines foncées Prurit, asthénie

Hépatites Virales Aiguës Diagnostic sérologique A : IgM anti-HAV ≠ IgG B : IgM anti-VHB, Ag HBs C : Anti-VHC, ARN-VHC Si négatives : anti-VHE, IgM anti-CMV, anti-EBV-VCA Formes cliniques Asymptomatique Anictérique Cholestatique Fulminante : encéphalopathie,  TP HBV : 1 %, HAV : 0,1 %, HCV : faible

Hépatites Virales Aiguës Évolution A, E : jamais de virémie chronique B : hépatite chronique dans 10 % des cas C : hépatite chronique dans 70 % des cas Critères de guérison Transaminases normales A : IgM disparaissent, IgG persistent B : disparition de l’Ag HBs C : Anti-HCV persistent, ARN négatif

Evolution

Hépatites Virales Aiguës Précautions en cas d’hépatites virales aiguës Pas de régime Pas d’alcool Pas de médicaments B,C, D Dépistage (personnes-source et co-exposés) C : discuter traitement préventif d’évolution vers hépatite chronique Maladies professionnelles

Accident d’Exposition ON N'OMETTRA PAS LA RECHERCHE DU STATUT PAR RAPPORT AU VHB ET AU VHC Si le sujet source est virémique pour le VHC, ou si son statut vis à vis du VHC est inconnu, il faut mettre en place un suivi permettant le diagnostic précoce d'une infection chez le sujet exposé : dosage de l'ALAT tous les 15 jours pendant deux mois, puis tous les mois pendant les quatre mois suivants, PCR tous les mois jusqu'au 3e mois et recherche d'anticorps anti-VHC au 3e et au 6e mois. L'apparition d'une hépatite aigüe fera envisager un traitement par interféron alpha. Quelle que soit la connaissance du statut sérologique et virémique du sujet source pour le VHB, si la personne exposée n'est pas vaccinée ou si son immunisation vis à vis du virus de l'hépatite B n'a pas été récemment vérifiée, ou si le résultat de l'antigène HBS et de l'anticorps anti-HBS ne peut pas être obtenu dans les 12 heures, il y a indication à injecter précocement (dans les 12 heures) des gammaglobulines anti HBS et ultérieurement à prévoir une vaccination. http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/36_vih17.htm

Vaccinations Hépatite B Hépatite A 3 injections : 0, 1 et 6 mois Anti-HBs > 10 CI : ATCD familial de SEP ou maladie démyélinisante, allergie Hépatite A Efficace et sans danger Injection à 0, 1 et 12 mois

Hépatites Virales Chroniques Élévation des transaminases > 6 mois Symptôme absent ou peu spécifique Découverte Fortuite Dépistage Complications

Hépatites Virales Chroniques Diagnostic Marqueurs PBH : nécrose hépatocytaire, inflammation, fibrose Metavir : A de 0 à 3 et F de 0 à 4 Traitement B : IFN, analogues nucléosidiques (lamivudine, adefovir) C : Ribavirine +IFN Génotype 2 et 3 : 80 % de réponse Génotype 1 : 45 %

Évolution

Évolution

Histoire Naturelle de l’Infection par le VHC chez l’Adulte 30 % Guérison 70 % < 5 % « Portage sain » > 90 % ANAES-RPC-Actualisation. Février 2001 10 à 20 % 4 % par an CHC

Hépatite C : Facteurs de Risque de Progression de la Fibrose Facteurs liés à l’hôte sexe masculin âge lors du contage ancienneté de l’infection immunodépression Surcharge en fer NASH

Alcool et VHC Pl@nète Roche VIRO 4 > 50g/j < 50g/j 1 <10 Stade de fibrose 4 > 50g/j < 50g/j Pl@nète Roche VIRO Durée de l’infection (années) 1 <10 11-20 21-30 31-40 >40 Poynard T et al. Lancet 1997;349: 825-32.

Hépatites Auto-immunes Hépatite associée à des marqueurs d’auto-immunité Clinique variable  transaminases isolées Ictère, hépatite grave, cirrhose Diagnostic Absence d’autre cause d’hépatite chronique Auto-anticorps Évolution difficilement prévisible rémission, rechute, cirrhose Traitement Corticoïdes, immunosuppresseur

Hépatites Médicamenteuses Métabolisme hépatique de nombreux médicaments Hépatotoxicité de nombreux médicaments Mécanismes Toxicité directe, dose-dépendante Immuno-allergique Clinique Hépatite cholestatique Hépatite cytolytique Hépatite fulminante

Stéato-Hépatite Non Alcoolique (NASH) Simule la stéatopathie alcoolique Stéatose pure Stéato-hépatite plus rare (diabète, obésité) Risque de cirrhose : 20 % après 20 d’évolution Autres causes (médicaments, gastroplastie …) Associée au syndrome métabolique Taille > 102 cm ♂(88 cm ♀) avec ou sans surpoids HTA Trouble de la glycorégulation  triglycérides ou  du HDL Cholestérol

Hépatopathies Alcooliques Risque x 3 ou 4 Chez l’homme : > 50 g / j pendant 15 ans Chez la femme : > 30 g / j pendant 10 ans Facteurs Favorisant la Survenue des MAF Vulnérabilité individuelle  Génétique Sexe Facteurs associés Obésité Atteinte virale Carence nutritionnelle Médicaments hépatotoxiques Alcool : Effets sur la santé. Expertise collective. Ed INSERM, Paris, 2001.

Hépatopathies Alcooliques Stéatose Macrovésiculaire Fréquente et précoce Histologie Vésicules de triglycérides intra-cytoplasmiques. Diffuse, rarement focale Clinique Asymptomatique Hépatomégalie  -GT,  transaminases Échographie : foie hyperéchogène Tomodensitométrie : foie hypodense IRM : diagnostic des formes localisées Évolution

Stéatose Macrovésiculaire http://www.snfge.asso.fr

Hépatopathies Alcooliques Hépatite Alcoolique Aiguë Fréquente et précoce Histologie (ballonisation, nécrose, corps de Mallory, Infiltrat) Clinique Asymptomatique Douleurs HCD, fièvre HM, ictère, ascite  transaminases,  PN,  TP Score de Maddrey : 4,6 x (TQ patient [s] – TQ témoin [s]) +Bili [mol] / 17 Évolution Meilleure si abstinence Parfois fatale Traitement Si score de Maddrey > 32 ou encéphalopathie : Prednisone : 40 mg / j, pendant 28 jours Survie à 28 jours : 85 % versus 65 %

Hépatite Alcoolique Aiguë http://www.snfge.asso.fr

Elévation de la Gamma-GT ALCOOL  après 3 semaines d’alcoolisation 1/2 vie de décroissance 5 à 17 jours, si foie sain 26 jours, en moyenne, si MAF AUTRES CAUSES Maladies hépatiques ou biliaires Maladies pancréatiques Médicaments Diabète, obésité, hyperthyroïdie Grossesse, ménopause IDM… A NOTER 5 % des sujets normaux  après 60 ans

Cirrhoses : Étiologies Causes fréquentes Alcool Virus : C, B, B-D Hémochromatose Causes rares CBP, CB secondaires Hépatite auto-immune Foie cardiaque Budd Chiari Autre causes NASH Wilson Déficit en -anti-trypsine  …

Cirrhose : Clinique Circonstances de découverte Signes fonctionnels Examen systématique, Bilan alcoolisation chronique, Complications : ictère, ascite, HD, infection, encéphalopathie, CHC. Signes fonctionnels Souvent asymptomatique. Asthénie, amaigrissement.

Cirrhose : Clinique Examen Foie dur, à bord inférieur tranchant (Pb si atrophie, ascite) Signes d'insuffisance hépatocellulaire angiomes stellaires, érythrose palmaire, hippocratisme digital, Signes d'hypertension portale circulation collatérale abdominale, splénomégalie Ascite Ictère

Cirrhose : Biologie Insuffisance hépatocellulaire Hypersplénisme  TP,  facteur V  albuminémie  Electrophorèse des protides  polyclonale des gammaglobulines,  IgA, bloc béta-gamma, Hypersplénisme Thrombopénie Leuco-neutropénie

Cirrhose : Imagerie Echographie, TDM Endoscopie Histologie foie bosselé, déformé, hétérogène présence de signes d'hypertension portale (SM, shunts,  tronc porte) Ascite Endoscopie varices œsophagiennes, gastriques Gastropathie (Œsophage) Histologie

Cirrhose Alcoolique : Imagerie http://www.roche.fr

Macro et micro nodulaire Cirrhose : Histologie Micro nodulaire Macro et micro nodulaire http://www.roche.fr

Complications de la PBH Douleurs 0.056 - 22% Complications hémorragiques 0.03 - 7% Hémothorax 0.18 - 0.49% Cholé péritoine 0.03 - 0.22% Biopsie d’un autre organe 0.001 - 0.4% Complications sévères 0.3% Mortalité 0.03% Fattovitch et al., Sem Liver Dis 2000.

Fibrotest/Actitest A partir de dosages biologiques, de l’âge et du sexe Un algorythme calcule par liaison internet anonymisé FibroTest : score d’estimation de la fibrose Dosage de 5 marqueurs indirects de fibrose α-2-macroglobuline  Haptoglobine  Apolipoprotéine A1  GT  Bilirubine totale  ActiTest : score d’activité nécrotico-inflammatoire idem + ALAT Poynard et al., Lancet 2001.

Fibrotest/Actitest Scores exprimés entre 0 et 1 Zones de fiabilité maximum se situent aux extrêmes 0 à 0,10 : probabilité de fibrose significative < 10% 0,6 à 1 : probabilité de fibrose significative > 90% 0,10 et 0,6 : PBH recommandée Permet d’éviter ~ 50% de PBH Recommandations du CEDIT . AP-HP. Juillet 2004

Fibrotest/Actitest 20 % de faux + ou faux - Hémolyse, maladie de Gilbert Hépatite aiguë Cholestase extra-hépatique... Commercialisé par BioPredictive™ via internet Coût : 90 € 40 € : analyses biologiques prises en charge 50€ : test hors nomenclature, non remboursé Recommandations du CEDIT . AP-HP. Juillet 2004

Elastométrie Hépatique Système Fibro-Scan Quantification non invasive de la fibrose Mesure de l’élasticité du foie Utilise les ultra-sons Vitesse de propagation de l’onde Proportionnelle à la dureté du foie Validation clinique en cours Technique non validée ou non utilisable si : Kyste, angiome… Ascite Obésité Enfant et sujets de petite taille (pb de sonde)

Histoire Naturelle

Rupture de VO (1) Révélatrice de la cirrhose dans 10 % des cas 1/3 des décès chez le cirrhotique Facteurs prédictifs de la rupture de VO Taille des varices œsophagiennes. Signes rouges (macules rouges sur la muqueuse recouvrant les VO). Sévérité de l'insuffisance hépatocellulaire (Pugh, Child)  

Classification de Pugh CLASSE A = 5 – 6 CLASSE B = 7 – 9 CLASSE C = 10 - 15

Rupture de VO (2) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Diagnostic Hématémèse et/ou méléna. A rechercher systématiquement (TR). Fibroscopie en urgence, chez un malade réanimé, pour confirmer l’origine du saignement.  Traitement : Mesures générales Voie veineuse, remplissage vasculaire, Vacuité gastrique : érythromycine IV, 250 mg, 30 à 60 mn avant l’endoscopie. Rechercher et traiter une infection ou … Antibio-prophylaxie : norfloxacine 400 mg x 2/j, po, 7 jours. Intérêt prévention de l'encéphalopathie, non démontré.

Rupture de VO (3) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Traitement spécifiques Traitements vaso-actifs : dès que possible et pendant 2 à 5 jours terlipressine (Glypressine®) : toutes les 4 h, IVL, 1 à 2 mg. CI ATCD CV somatostatine (Sandostatine®) : perfusion 250 mg/h. Effets secondaires rares. Octréotide : perfusion IV continue 25 μg/h. Effets secondaires rares. Traitement endoscopique : gestes hémostatiques Ligature élastique des VO Sclérose (complications plus fréquentes) Si Echec ou récidive précoce (20 à 30 %) Nouvelle endoscopie   Tamponnement TIPS voire chirurgie Prévention des récidives Ligature +++, Sclérose.  -bloquant (VO gastriques).

Rupture de VO (4) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Pronostic amélioré Diminution de la mortalité à 1 an de 44 % en 30 ans* (meilleure prise en charge)   1980 1995 MORTALITE** 40 % 18 % Récidive hémorragique 49 % 23 % Sclérothérapie 7 % 87 % * AASLD 2005 – D’après K. Stokkeland et al., Stockholm, Suède, abstract 392 ** Pauwels et al. Gastroenterol Clin Biol, 1998, 22 : A27

Rupture de VO (5) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Surveillance endoscopique Fibroscopie recommandée au moment du diagnostic de cirrhose. Absence de VO : contrôle tous les 3 ans VO grade I : tous les 2 ans. Tous les ans si cirrhose alcoolique et/ou IHC sévère. Prévention primaire -bloquant (propranolol ou nadolol), sauf CI.  de la fréquence cardiaque de 25 % Sans interruption et à vie +++ Si CI, intolérance, inobservance : ligature

Histoire Naturelle

Ascite Facteur déclenchant Diagnostic Traitement Infection, HAA, HD, CHC, thrombose portale… Diagnostic Inspection, OMI, poids, périmètre abdominal Percussion : matité des flancs, mobile, signe du flot Echographie (< 200 ml)  Traitement Régime désodé (2 à 3 g/j). Diurétiques : spironolactone +/- furosémide CI : encéphalopathie, hyponatrémie < 125, I. rénale, hTA. Surveillance : poids, TA, natrémie, kaliémie, créatinine, (diurèse, natriurèse). Gynécomastie (Aldactone) Ponction évacuatrice 3 à 6 l/24h perfusion d’albumine à 20 % : 14 g pour 2 litres évacués

Infection du Liquide d’Ascite (1) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Diagnostic précoce  Douleurs abdominales, fièvre, diarrhée, encéphalopathie, insuffisance rénale. Ponction d'ascite : PN > 250/mm3. Cultures : ascite, hémocultures, ECBU Antibiothérapie précoce schémas recommandés : Céfotaxime IV, 1 g x 4 /j, 5 jours. Amoxicilline + acide Clavulanique, 1 g x 3/j IV pendant 24 h puis PO, 7 jours. Ofloxacine, 200 mg x 2 / j, po ou IV, 7 jours. Ponction de contrôle à 48 h Efficacité du traitement si  des PN > à 50 % Sinon, modifier ou adapter le traitement.

Infection du Liquide d’Ascite (2) Conférence de Consensus – Décembre 2003 Pronostic sévère Mortalité immédiate : 30 % 50% de décès à 1 an. 40 à 70 % de récidive à 1 an. Prévention De la récidive : norfloxacine, 400 mg/j, durée ? (4 à 20 mois) Primaire : HD : 400 mg x 2 /j, 7 jours. Si protides ascite < 10 g/l, intérêt discuté (limites : Gram +, durée du traitement, résistance).

Encéphalopathie Hépatique (1) Clinique : 3 Stades Asterixis (flapping tremor) Confusion Coma hépatique Facteurs déclenchant Hémorragie digestive, Infection (liquide d'ascite, autres), Troubles hydroélectrolytiques, Médicaments (sédatifs, diurétiques…), Dérivation porto-cave (chirurgicale ou spontanée).

Encéphalopathie Hépatique (2) Traitement Du facteur déclenchant Régime hypoprotidique < 20 g/j Lactulose, Lactitol A distinguer +++  DT prise de sédatifs encéphalopathie carentielle TC….

Histoire Naturelle

CHC Petit CHC : 10% CHC évolué Surveillance Dépistage (échographie), Traitement curatif possible. CHC évolué Pas de traitement Médiane de survie: 3-6 mois Surveillance Echographie -FP Tous les 6 mois

CHC http://www.roche.fr

Transplantation Hépatique En Europe Indications De janvier 1988 à juin 1997 - Établissement Français des greffes   ETIOLOGIE INDICATIONS (nb)  INDICATIONS (%) Virale 5232 43 Alcoolique 3335 27 CBP 2020 16 Auto-immune 485 4 CB secondaire 143 1 Autre 253 2 Inconnue 899 7 TOTAL 12367 100

Transplantation Hépatique et Cirrhose Alcoolique Conférence de Consensus – Janvier 2001 En France, 1ère cause de TH en 2003 (270/850) Survie de 83 % à 1 an, 72 % à 5 ans et 59 % à 10 ans Indication au même titre que les autres Cirrhose compliquée (Child C) Conditions Bilan pré-greffe attentif (dépistage cancer ORL, œsophage, poumon, pathologie CV et respiratoire) Prise en charge alcoologique par une équipe spécialisée

Transplantation hépatique Conférence de Consensus – Janvier 2001 La prise en charge alcoologique précoce Aide au sevrage alcoolique et maintien de l’abstinence Amélioration fonctionnelle hépatique Suffisante pour faire sortir le malade des critères de l’indication de la TH Durée d’abstinence de 6 mois Plus une règle intangible Plus une condition à elle seule d’accès à la greffe  Conclusion     Bonne indication de TH Double pathologie / double prise en charge  

Cirrhose Alcoolique : Pronostic Etude de survie à 5 ans 122 patients consommateurs excessif et cirrhotiques Survie globale : 44% Child A : 66 %, B : 50 %, C : 25 % Facteurs de mauvais pronostic Âge Score de Child-Pugh HD Anti-VHC ou Ag- VHB HAA histologique Tabagisme Poursuite de l’alcoolisation (au cours du suivi) À l’inclusion Pessione F et al. Liver Int, 2003, 23 : 45-53

Cirrhose Alcoolique Bénéfices de l’Abstinence   Réf Nb de patients Abstinents (%) SURVIE A 5 ANS Abstinents Buveurs p 1 278 33 63 40 < 0,05 2 258 10 77 48 3 248 19 95 45 (1) Powel WJ et al. Am J Med, 1968, 44 : 406. (2) Brunt PN et al, Gut, 1974, 15 : 52. (3) Saunders JB et al. Br Med J, 1981, 282 : 263.