HEPATITES VIRALES

B D C A E VIRAL HEPATITIS Epidemic hepatitis Transfusionnal hepatitis Oral transmission Parenteral transmission B 1970 1980 1990 2000 A non A non B D C E

HEPATITES B, C, & D A : 1/10 000 E : 20 % femme enceinte B : 1 %, BD 5 %, C ~ 0 % HEPATITE GRAVE HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE HEPATITE AIGUE A, E : 0 % B : 3 à 5 % C : 60 à 80 % GUERISON

HEPATITE E : contamination Orofécale : - contacts interpersonnels (0,7 à 2 % dans l ’entourage d ’un cas infecté). - boissons : eau. EPIDEMIES : - tous les 5 à 10 ans - rôle de la saison des pluies discuté. RESERVOIRS ANIMAUX - cochons sauvages, bétail, moutons

HEPATITE AIGUE E ET GROSSESSE - Risque élevé d ’hépatite fulminante : . Femmes enceintes : 17 % (1) . Femmes non enceintes : 2 % . Hommes : 3 % - Des cas d’hépatites fulminantes ont été rapportés chez des femmes occidentales au retour de pays d ’endémie (2) (1) : Am J Med 1981, 70, 252-5. (2) :J Viral Hepat 1997, 4, 51-4.

Hepatitis E : a virus in waiting Ac + : 2 % endémie Scharschmidt BF: The Lancet, 1995.

Hépatite E aiguë en France Exposition à l’eau de puits, de rivière dans 10 cas Fruits de mer dans 13 cas 67 % d’hommes, âge moyen 56 ans (8-72) Ictère dans 25 cas, 2 décès 1 5 1 1 2 1 1 1 1 (Guyane) 1 1 Conclusions : y penser, surtout au Sud établir le diagnostic (sérologie+ARN sang/selles) - déclarer en cas de groupement de cas 1 11 1 9 8 2 1 AASLD 2008 AASLD 2007 – Renou C, France, Abstract 1476

Hepatitis E : an animal story? 132 N=8 E virus: 0% N=106 E Virus: 8% Roebuck Wild boar N=39 E virus: 15% Le VHE est un virus à ARN, de transmission orofécale, qui devient une cause fréquente d’hépatite aiguë, éventuellement grave, en France (surtout dans le Sud). Le VHE peut infecter les porcs (90 % des élevages français pourraient être infectés), et de gros animaux sauvages comme le sanglier et les cervidés (cela avait été montré au Japon, où la viande de ces animaux peut être consommée sans cuisson). La PCR en temps réel maison était plus sensible que la PCR classique. Le génotype 3c est celui retrouvé en 2005 dans des élevages hollandais, le génotype 3 étant prédominant en Europe, incluant la France. Le figatellu est un saucisson fait avec du foie de cochon noir, base de l’exquise charcuterie Corse. Il est simplement fumé, et doit être cuit (typiquement lentement grillé) avant d’être consommé. L’équipe marseillaise a exploré 3 familles à partir de 3 cas de malades ayant consommé du figatellu ; dans une famille, une épidémie s’est produite, 14 personnes ayant été infectées ; les personnes qui n’avaient pas consommé de figatellu n’ont pas été malades. Le séquençage a montré plus de 96 % d’homologie entre les souches identifiées dans des figatelli achetées dans le commerce « banal ». HART AASLD 2009 – Reesink HW., Holland 8

PACA 17 cases from 3 families Raw F I G A T E L L U consumption in all hepatitis E cases AASLD 2009 Colson P, France

Principal mode de transmission du VHE est fécal-oral, mais des transmissions mère-enfant et par transfusions sont décrites. Plusieurs génotypes sont décrits: 1 et 2 humain en Afrique, Asie, Amérique centrale Génotype 3 : humain + animaux Génotype 4 :Humain + animaux en Asie seulement En France, le génotype 3 est majoritaire

Formes asymptomatiques fréquentes, Incubation 15 à 60 j, virus présent dans les selles pendant un mois de 30 à 60 jours après la contamination Dg par sérologie IgM et PCR (ARN) Passage à la chronicité possible chez les immunodéprimés Traitement par Ribavirine.

PREVALENCE DE l ’AG HBs < 2 % 2 – 8 % > 8 % 300 millions de porteurs chroniques dans le monde (5 %).

HEPATITES B, C, & D B : 1 %, BD : 5 % B, BD : 3 à 5 % HEPATITE GRAVE HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE HEPATITE AIGUE B, BD : 3 à 5 % B : 20 % BD : 40 % GUERISON

Diagnostic connu : 45 % = 100 000 cas INFECTION VHB EN FRANCE Ac anti HBc 7,30 % Ag HBs 0,68 % = 280 000 cas 10.77% 3.88% 6.30% 7.03% 8.30% 0.20% 0.80% 1.12% 0.48% 0.52% Prévalence CMU Oui non 2,06 0,61 Naissance Europe Afrique sub-saharienne 0,58 5,25 Diagnostic connu : 45 % = 100 000 cas E Delaroque Astagnaux, BEH, 2006

Madame F… Françoise, 36 ans, infirmière libérale, mère d’un fils de 12 ans. Accident d’exposition au sang : - antigène HBs + - sérologie VHC + - sérologie VIH - Que recherchez-vous à l’interrogatoire ?

Vaccination contre l’hépatite B : faite en 1994 sans contrôle des taux d’anticorps. 2. Usage de drogues intraveineuses : néant 3. Transfusions : néant 3. Rapports sexuels non protégés : 2 partenaires à l’adolescence. 4. Naissance ou séjour prolongé en zone d’endémie : née en Guyane, vit en métropole depuis l’âge de 18 ans.

Vaccination contre l’hépatite B : faite en 1994 sans contrôle des taux d’anticorps. 2. Usage de drogues intraveineuses : néant 3. Transfusions : néant 4. Rapports sexuels non protégés : 2 partenaires à l’adolescence. 5. Naissance ou séjour prolongé en zone d’endémie : née en Guyane, vit en métropole depuis l’âge de 18 ans. Relevez-vous des erreurs de prise en charge de cette patiente ? Quel bilan prescrivez-vous ?

Echographie hépatique Mari et fils : recherche marqueur VHB Bilan hépatique NFs plaquettes, TP Transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines Créatininémie Bilan virologique - sérologie HBe - charge virale B - charge virale C - sérologie delta Echographie hépatique Mari et fils : recherche marqueur VHB

Signification des marqueurs viraux B Antigène HBs Ac antiHBc totaux Ac anti HBs IgM anti HBc Ag HBe Ac anti HBe Virus B présent dans l’organisme Contact antérieur avec le virus B Protection contre le virus B La cytolyse est due au virus B Réplication virus souche sauvage Arrêt réplication souche sauvage OU virus mutant pré-C

Résultats NFS : Hb : 12,8 g, VGM 95µ3, GB 5800, plaquettes 158 000 Bilan hépatique : TP 100 %, ALAT N, ASAT N, GGT N, PA N Créatininémie : 100 µmoles Bilan virologique : - Ag HBe -, Ac antiHBe + - DNA viral B : 500 UI/ml - ARN viral C indétectable - sérologie delta – Echographie hépatique normale

Quel est à votre avis le statut viral B de cette patiente ? De quoi devez-vous vous méfier ?

Phases de l’infection virale B chronique Tolérance immunologique Réaction immunologique Phase de faible réplication Reactivation Ag HBe + HBeAg -/ anti-HBe + Ac antiHBe+ Ag HBe+/ anti-HBe + HBV-DNA 108–109 UI/mL 105–107 UI/mL <2 103 UI/mL >2 103 UI/mL n ALT Foie normal HC Modérée/severe HC Modérée / severe HC Modérée/severe Cirrhose active cirrhose inactive Cirrhose active Porteur inactif Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Portage inactif de l’antigène HBs Quel est à votre avis le statut viral B de cette patiente ? Portage inactif de l’antigène HBs De quoi devez-vous vous méfier ? Rechutes cytolytiques (virus mutant pré-C)

Surveillance trimestrielle Janvier 2009 . ALAT 3N, ASAT 2N . Charge virale B : 30 000 UI/ml Conduite à tenir ?

Activité A0 - A3 BIOPSIE HEPATIQUE Fibrose F0 - F4

Tests biologiques Distinguent les fibroses discrètes (F0-1) des fibroses marquées (F2-4) dans plus de 80 % des cas. Validés dans l’hépatite C initialement, plus récemment dans les hépatites B, les stéatohépatites alcooliques ou non alcooliques.

Examen d’une “carotte” de Ǿ 1cm X L 2cm (100 PBF). Bonnes performances dans l’identification des fibroses marquées. Résultats en kPa pour l’hépatite B F0-1 < 7,1 F2 : 7,2 - 8 F3 : 8,1-10,9 F4 > 11

Biopsie hépatique Conduite à tenir ? Hépatite chronique active virale B : - A 2-3 - F 2 Elastométrie : 7,6 kPa Conduite à tenir ?

Options thérapeutiques Interferon pegylé alpha 2a (Pegasys®) . Effets indésirables . 20 à 30 % d’arrêt durable de la réplication virale après 1 an de traitement (réponse à 3 mois) Analogue nucléosidique/nucléotidique . 1ère génération (Lamivudine et Adefovir) : NON . 2ème génération : Tenofovir (Viread®) et Entecavir (Baraclude®) . Bien toléré mais effet suspensif

Indications thérapeutiques Ag HBs +, AgHBe + : - Pegasys® 180 µg/semaine en particuliers chez les jeunes et génotype A - analogues nucléosidique (Baraclude®) ou nucléotidiques (Viread®) en cas de contrindication à l’interferon Ag HBs +, Ac antiHBe + : - analogues

J’ai droit à 1 marqueur ! Les transaminases sont à 1800 ; je suspecte une hépatite aigue B Les transaminases sont à 150 ; je suspecte une hépatite chronique B Je dois vacciner une personne contre l’hépatite B et souhaite m’assurer de l’absence de contage antérieur Les transaminases sont à 1800 ; le malade est porteur chronique du virus B mais a pris récemment un médicament potentiellement hépatotoxique et j’hésite entre poussée virale B et hépatite médicamenteuse L’antigène HBs est présent ; je souhaite savoir si l’hépatite est réplicante L’antigène HBs est présent ; la charge virale à 30 000 UI/ml ; je souhaite savoir si la souche virale est sauvage ou mutante pré-c

L’HEPATITE C EST ELLE UNE MALADIE GRAVE ? 20 % HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE 4 % / an 70 % CANCER CONTAMINATION . Le virus C est impliqué dans un tiers des transplan- tations hépatiques. . Le malade n’est pas exposé à des aggravations brutales de la maladie.

Prévalence de l’antiVHC inter-région 0,94% 0,34% 0,78% 0,96% 1,01% PACA 1,26 %

L‘hépatite C en France en 2004 • 0.86% de la population 280 000 porteurs chroniques • 46% non encore dépistés nombre de décès en 2001 : 2646 Enquête INVS INSERM 2004

PENSEZ AU DEPISTAGE +++ Modes de Transmission Voie parentérale : transfusion avant 1992 (actuellement risque nul) usage de drogues intraveineuses (UDIV) ; actuellement cause la plus fréquente 20-30% des cas : ni transfusion, ni UDIV Transmission possible par : hospitalisations répétées, chirurgie, examens invasifs, tatouages, piercing, acupuncture, soins dentaires… PENSEZ AU DEPISTAGE +++

FACTEURS LIES A LA GRAVITE Conférence Internationale DES HEPATITES C . Age avancé au moment de la contamination. . Consommation excessive de boissons alcoolisées. . Coinfections VIH, VHB. Conférence Internationale de Consensus PARIS 1999

HEPATITE C : UNE HYGIENE ALIMENTAIRE NORMALE . Pas de boisson alcoolisée quotidienne . Pas de régime alimentaire spécial

Hépatite C : Précautions pour ne pas contaminer son entourage . Pas de partage des objets de toilette. . Protection des rapports en périodes menstruelles ou en cas de plaie génitale. . Protection des plaies récentes par des pansements.

Que faire devant une sérologie VHC+ ? ARN VHC - + Patient ayant guéri spontanément lors de son hépatite aiguë Infection par le VHC nécessitant une prise en charge spécialisée et détermination du génotype

Comment évaluer la fibrose ? - Evaluation directe : biopsie hépatique = « gold standard » - Evaluation indirecte non invasive : indications et résultats à interpréter par un spécialiste Conférences de Consensus Française (2002) : www.fnprrh.com Américaine : consensus.nih.gov

Biopsie Hépatique : score Metavir décision de traiter : fibrose

Tests non invasifs de fibrose (1) Marqueurs sériques - Fibrotest Fibromètre Nombreux autres… Elastométrie (Fibroscan®)

Tests non invasifs de fibrose (2) Fibrotest (Bioprédictive) Fibromètre (Biolavescale) Bilirubine totale Age GGT Urée Haptoglobine Plaquettes Apolipoprotéine A1 ASAT 2 macroglobuline TP Ac. hyaluronique (58€)

Elastométrie (FibroScan®) Tests non invasifs de fibrose (3) Elastométrie (FibroScan®)

Prédire la réponse avant le traitement Génotype +++ Charge virale + Cirrhose Co-morbidités - co-infection VIH - alcoolisme - obésité

Il est possible de guérir de la plupart des hépatites chroniques virales C 80% 40% Génotype 2 Génotype 3 Génotype 4 Génotype 1 CV faible Génotype 1 CV forte

Question 3 : quel est le traitement optimal ? Viraféron PEG® + Rebetol ® - Viraféron Peg® : 1,5 µg/kg par semaine. - Rebetol ® > 10,6 mg/kg* * < 65 kg : 4 gélules / j en deux prises, 65 - 75 kg : 5 gélules / j >75 kg : 6 gélules / j. Pegasys® + Copegus: - Pegasys : 180 µg par semaine - Copegus ® : . genotype 1 : 1g / j . génotypes 2 et 3 : 800 mg / j

Score de guérison 55% 40% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + riba 1998 IFN PEG + riba 2001-2005

Taux de guérison* Tous les cas : 55 % Génotypes 1 : 45% Question 3 : résultats du traitement Taux de guérison* Tous les cas : 55 % Génotypes 1 : 45% Génotypes 2 et 3 : 80% * réponse à 24 semaines post-traitement

Les principaux effets indésirables liés à la bithérapie pégylée 100% FATIGUE DEPRESSION TR HEMATOLOGIQUES PRURIT SYNDROME PSEUDOGRIPPAL | 12 Sem 48 à 72 Sem

Mesures d'accompagnement Lutter contre les facteurs associés à la progression de la fibrose L'alcool - consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j) - une alcoolo-dépendance doit être prise en charge L'excès de poids

Approches thérapeutiques anti-VHC Amélioration de molécules existantes anti-protéases Anti-polymérases Inhibiteurs de Fibrogénèse PEG + RBV à la carte Viramidine Albuferon TLR 2006 2007 2009 2010 2011

Telaprevir: INCIVO cp 375mg Boceprevir: 4 gél 200mg x3 Effets secondaires Telaprevir: INCIVO cp 375mg Boceprevir: 4 gél 200mg x3 2 cps X 3 Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7% (Erythropoïétine en PTT) Anémie Dysgueusie(50%) Vomissement Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires 13 – 20% 9 -19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

Conclusions Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS > 20 % chez le génotype 1 naïf Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs ATU le 3 janvier 2011 AMM probable fin 2011

Rash sous telaprevir Dr Hezode

Rash sous telaprevir Pr De Ledinghen

ATU depuis le 3 janvier 2011 Patients avec Génotype 1 avec cirrhose compensée, rechuteur ou non répondeur avec réponse partielle (diminution de > 2 log à S12, mais + à S24) à un traitement par Interféron +Ribavirine