LES MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE. IFSI ROANNE. Jean Jacques SEIGNON LES MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE. IFSI ROANNE Jean Jacques SEIGNON Pharmacien adjoint 16 Février 2015

PRINCIPAUX MEDICAMENTS LES ANTICOAGULANTS HEPARINE, HEPARINOÎDES, AVK ET AOD. LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRE LES THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUES

L’HEMOSTASE

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE L’hémostase est le processus mis en jeu pour colmater une brèche vasculaire. Physiologiquement, l’équilibre entre la coagulation et la fibrinolyse est toujours maintenu, pour que le sang reste fluide et circule en continu. Dans les cas pathologiques, une perturbation de cet équilibre peut se traduire par des troubles de type hémorragique ou, à l’inverse de type thrombotique

LE TEMPS PARIETAL (HEMOSTASE PRIMAIRE) permet de stopper une hémorragie au niveau des petits vaisseaux ,mais insuffisante si l’hémorragie se situe au niveau de plus gros vaisseaux. 2 étapes vasoconstriction des vaisseaux pour réagir contre l’hémorragie: c’est le temps vasculaire puis adhésion et agrégation des plaquettes sanguines qui recouvrent la plaie en formant un thrombus blanc ou clou plaquettaire: c’est le temps plaquettaire Conséquence: arrêt de l’hémorragie

TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION) Permet la consolidation du clou plaquettaire. Fait intervenir les facteurs de coagulation produits en majorité par le foie. Certains de ces facteurs ont besoin de vitamine K pour être synthétisés (prothrombine, facteurs VII, IX et X): on les appelle facteurs vit K dépendants. Chaque facteur de coagulation peut exister sous 2 formes une forme non active ( Facteur X par ex) une forme active (Facteur Xa) Chaque facteur à l’état activé peut soit activer un autre facteur, soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation, comme le fibrinogène. Pour consolider le clou plaquettaire, le fibrinogène doit être transformé en brins de fibrine par la thrombine (facteur IIa)

TEMPS PLASMATIQUE (COAGULATION) Prothrombine (II) Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine (I) (Ia)

LES SYSTEMES ACTIVATEURS Pour colmater une brèche vasculaire, l’organisme a besoin de thrombine , donc il faudra que la prothrombine soit activée. 2 voies d’activation la voie intrinsèque: les éléments sont présents dans le plasma la voie extrinsèque: présence du Facteur Tissulaire (FT) Le FT est l’élément déclenchant majeur de la coagulation. Absent en temps normal de la circulation sanguine. Il sera exposé lors d’une brèche vasculaire, du fait de sa présence au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des fibroblastes

LA COAGULATION

FACTEURS DE LA COAGULATION

LES SYSTEMES INHIBITEURS Des inhibiteurs vont agir de façon à ce que les enzymes formées lors de l’activation de la coagulation (thrombine, facteur Xa) ne déclenchent pas une activation généralisée de celle-ci. Parmi les systèmes inhibiteurs connus, on retrouve le système de l’antithrombine (ATIII) et le système Protéine C -Protéine S (PCa PS). Les anticoagulants par voie IV agissent en potentialisant l’activité anticoagulante physiologique de l’antithrombine III, inhibant ainsi l’action du Xa et/ou de la thrombine, ils agissent directement au niveau de la coagulation empêchant ainsi la formation du caillot. Les Anti Vitamines K agissent plus en amont.

LE TEMPS THROMBODYNAMIQUE Après la coagulation du sang, 2 phénomènes se produisent: La rétraction du caillot: le caillot se rétracte et laisse exsuder du sérum La dissolution du caillot: elle est due à l’action d’une enzyme plasmatique qui dissout la fibrine, c’est la fibrinolyse

LES ANTICOAGULANTS

LES ANTICOAGULANTS INTERET THERAPEUTIQUE Un rôle préventif ou curatif des thromboses intra artérielles ou intraveineuses. La thrombose veineuse expose au risque d’embolie pulmonaire La thrombose artérielle expose soit au risque d’occlusion artérielle, avec une ischémie suivie d’une nécrose, soit au risque d’ischémie liée à la migration d’un embole (fragment de caillot se détachant et entrainé par le flux sanguin). Le but idéal d’un traitement anticoagulant est de prévenir la thrombose ou de stopper son évolution sans provoquer d’hémorragie. Les anticoagulants agissent soit en empêchant la formation de prothrombine : sont anti prothrombine soit en empêchant la transformation de la prothrombine en thrombine et donc l’action de cette dernière sur le fibrinogène: sont anti thrombine

LES ANTICOAGULANTS Il existe 3 types d’anticoagulant : Les Héparines et les Héparinoïdes qui agissent immédiatement Mais peu longtemps et s’administrent essentiellement par voie veineuse Les Anti Vitamines K, qui agissent plus tardivement mais pendant longtemps et qui s’administrent par voie buccale. Les Anticoagulants Oraux Directs (anciennement NACO) d’action rapide que les AVK mais de durée d’action plus longue que les héparines , mais plus courte que les AVK. Egalement administrables par voie orale

3 grands groupes d’héparine : L’Héparine Standard ou Héparine Non LES HEPARINES 3 grands groupes d’héparine : L’Héparine Standard ou Héparine Non Fractionnées (HNF) Les Héparines de Bas Poids Moléculaires (HBPM). Les Héparinoïdes

HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE Anticoagulant naturel se trouvant dans les granulations des tissus riches en mastocytes comme le foie, les poumons et les intestins Inhibe la thrombine et le facteur Xa en activant l’antithrombine III. est inactivée per os, elle s’administre soit : En perfusion IV continue à la seringue électrique après dilution dans du sérum glucosé, après avoir réalisé un bolus. Ce dernier permet d’atteindre rapidement le niveau d’anti coagulation et la perfusion continue d’éviter des pics d’hypocoagulabilité. Par voie sous cutanée (sels de calcium: Calciparine*) L’effet de l’héparine est immédiat et dure 5 à 6 heures. Ce n’est pas une médication au long cours. L’héparine standard ne traverse pas le placenta et peut être utilisée chez la femme enceinte et allaitante. En ce qui concerne la posologie, l’activité anticoagulante de l’héparine dépend de l’état du malade

HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE Indications Traitement initial de la maladie thromboembolique, dans l’hémodialyse, dans les coagulopathies de consommation (troubles de la coagulation du sang du à un débordement du mécanisme de régulation de la coagulation) Et dans l’infarctus du myocarde à la phase aigue. Accidents L’hémorragie, favorisée par l’âge avancé, le surdosage et les gestes invasifs. En cas d’accident hémorragique, l’administration par voie IV lente d’un antidote, le sulfate de protamine neutralise l’action de l’héparine (1mg pour 1mg). Accidents d’intolérance (céphalées, nausées, vertiges) qui sont très rares Alopécie transitoire, lipodystrophies (altération du tissu graisseux après injection sous cutanées répétées) ostéoporose en cas de traitement au long cours. Les thrombopénies

HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE 2 types  de thrombopénies: Les précoces, dites de type I, modérées, apparaissant entre le 2ème et le 5ème jour, voire un peu plus tard, qui sont des formes bénignes avec une chute des plaquettes autour de 100 000/mm3 (la norme se situe entre 150 000 et 400 000/mm3). Les plus tardives, dites de type II, d’origine immunologique, qui surviennent vers le 10ème jour du traitement (diminution d’environ 50% du taux de plaquettes circulantes), qui imposent l’arrêt immédiat du traitement et l’utilisation d’autres molécules

HEPARINE STANDARD OU NON FRACTIONNEE Contre indication en présence de lésions susceptibles de saigner dans le grand âge dans l’hypertension artérielle Surveillance Elle est fondamentale -Le temps de céphaline activée (TCA) C’est le ratio TCA patient / TCA témoin. Il permet d’explorer les facteurs de la voie intrinsèque de la cascade de coagulation : facteurs VIII, IX, XI et XII Sous héparine, le TCA doit être compris entre 1,5 et 2,5 fois celui du témoin. -La surveillance régulière de la numération de plaquettes est indispensable : une numération à la première semaine et toutes les semaines en cas de traitement prolongé.

HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRES (HBPM) sont obtenues à partir d'HNF agissent préférentiellement sur le facteur Xa. utilisable pendant la grossesse et l’allaitement. ont un certain nombre d’avantages par rapport à l’HNF. Moindre risque hémorragique Moindre fréquence des thrombopénies Surveillance biologique limitée. S’utilise dans la prévention des complications thrombotiques, en particulier post opératoires. La surveillance porte sur l’activité anti-Xa mesurée 4 heures après leur administration : Contrôle des plaquettes en début de traitement Molécules: Daltérapine sodique( Fragmine*), Nadroparine calcique (Fraxiparine* et Fraxodi*) enoxoparine sodique (Lovenox*) et Tinzaparine (Innohep*)

LES HEPARINOIDES Danaparoïde (Orgaran*) et Fondaparinux (Arixtra *) Inhibent le facteur Xa Danaparoïde: Indication dans le traitement anticoagulant chez les patients porteurs d'une Thrombopénie Induite par l’Héparine (TIH), sans complication thrombo embolique et dans l'anti coagulation des patients ayant un antécédent de TIH. Peut être utilise pendant la grossesse Déconseillé pendant l’allaitement (manque d’études) Fondaparinux. Prévention de la thrombose veineuse profonde chez des patients qui subissent une intervention de chirurgie orthopédique ainsi que pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire. Avantages: risque de thrombopénie induite par l'héparine est substantiellement plus faible. Pas de contrôle des plaquettes Ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue ,ni chez la femme qui allaite.

LES ANTIVITAMINES K (AVK) Sont les plus utilisés par voie orale La vitamine K intervient dans la fabrication hépatiques des facteurs de coagulation II, X, VII et IX. Elle provient de l’alimentation et de la synthèses intestinale par la flore bactérienne. Indications de la Vitamine K chez le nouveau né en administration par voie orale en prévention du risque hémorragique et par voie IM si des facteurs de risque particuliers existent en cas de troubles hépatiques comme l’insuffisance hépatique sévère ou l’ictère par rétention en cas de surdosage en AVK et d’intoxication par les raticides à base d’AVK pour antagoniser les effets

LES ANTIVITAMINES K (AVK) Inhibent la synthèse de facteurs de coagulation vit K dépendants II, X, VII et IX. L’action anticoagulante présente 3 caractéristiques Elle ne se manifeste qu’in vivo Elle n’apparaît qu’après un temps de latence d’environ 24 heures, même après administration IV et atteint son maximum vers le 2ème jour. (Le traitement en relais d’une héparinothérapie par des AVK nécessite une administration associée de l’héparine et des AVK pendant 24 heures) Elle persiste pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement Warfarine : Coumadine* (seul autorisé en cas d’allaitement) Acénocoumarol : Sintrom*, Minisintrom* Fluindione : Préviscan* Les AVK à demi vie longue (warfarine, et fluindione) doivent être préférés à ceux à demi vie courte (acénocoumarol), car ils permettent d’obtenir une anti coagulation plus stable ;

LES ANTIVITAMINES K (AVK) Indications thérapeutiques Prévention des thromboses et des embolies, notamment les thromboses veineuses et les embolies pulmonaires ; Utilisées chez les malades porteurs de prothèses valvulaires ou d’angioplastie ou présentant une fibrillation auriculaire. En raison de leur effet non immédiat, les AVK ne sont pas employés en traitement d'urgence mais en relais d’un traitement par héparine.

LES ANTIVITAMINES K AVK Contre indications Traversent la barrière placentaire donc ils ne doivent pas être administrés chez la femme enceinte, du fait d’un risque tératogène en début de grossesse et d’un risque hémorragique en fin de grossesse. Toute modification de l’apport de vitamine K peut modifier l’importance de l’effet des AVK. L’apport en vitamine K peut être diminué lors d’un traitement antibiotique, car il ya suppression de la synthèse de Vit K par les microorganismes intestinaux  L’apport en vitamine K peut être augmenté par certains aliments particulièrement riches en cette vitamine (Choux, crudités) donc attention à l’alimentation avec risque de modification de l’INR …/…

LES ANTIVITAMINES K AVK Contre indications (suite) La Ticlopidine et le Clopidogrel augmentent les effets des AVK, Pas d’AINS (aspirine, Ibuprofène.. ) sous AVK Les Oestroprogestatifs diminuent les effets des AVK Le paracétamol, à raison de 4g par jour, pendant 4 jours minimum, augmente les effets d’AVK. Le miconazole , entraine une accumulation de l’AVK, ce qui augmente le risque hémorragique

LES ANTIVITAMINES K AVK Effets indésirables Liés a l’activité anticoagulante Saignements mineurs: épistaxis, gingivorragie, ecchymose et hématurie : signes qu’il faut réadapter la posologie Hémorragies cérébrales peuvent survenir également. Compte tenu de la gravite des accidents hémorragiques, il faut dans la mesure du possible éviter les traumatismes, les interventions chirurgicales même mineures, les injections IM, les extractions dentaires Lies aux AVK eux mêmes : Réactions de type allergiques, comportant une éruption, de la fièvre, une adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées avec la fluindione imposant l’arrêt du traitement. Antidote : selon la gravité des hémorragies, réduire ou arrêter les AVK, administrer de la vitamine K ou en cas d’urgence la préparation PPS (prothrombine, Proconvertine, facteur Stuart, facteur anti hémophile B) commercialisée sous le nom de Kaskadil* et ce par voie IV.

LES ANTIVITAMINES K (AVK) Surveillance biologique. Le principal test de surveillance est le temps de Quick ou TP (taux de prothrombine). Ce test mesure le temps de coagulation Il s’exprime sous forme de rapport normalisé international : INR INR= Temps de Quick du patient/ Temps de Quick Témoin. L’INR cible, estimé comme le meilleur rapport efficacité/tolérance, dépend des indications : entre 2 et 3 dans la majorité des cas entre 3 et 4,5 dans les valvulopathies mitrale et certaines prothèses valvulaires La posologie de l’AVK utilisé doit être adaptée pour atteindre la cible fixée (posologie adaptable au quart de comprimé prés).

LES ANTIVITAMINES K (AVK) Problème de la chirurgie programmée pour un patient sous AVK L’arrêt ou pas d’un traitement AVK avant tout acte de chirurgie dépend: du type de chirurgie (avec risque hémorragique élevé ou pas) des antécédents du malade (thromboses, AVC, prothèses cardiaques) des risques de complication post opératoires L’arrêt des AVK et le relais préopératoire par l’héparine ainsi que la Reprise postopératoire de l’héparine et le relais par l’AVK dépendent d’un protocole précis établi par le chirurgien et l’anesthésiste pour un malade donné. Ce protocole doit être respecté à la lettre sous peine de complications hémorragiques ou thromboemboliques graves pouvant entrainer le décès

2 familles LES AOD Les Inhibiteurs du facteur IIa: les « Gatrans » Dabigatran (Pradaxa*) les inhibiteurs du facteur Xa: les « Xabans » Rivaroxaban (Xarelto*) et Apixaban( Eliquis*). Agissent plus rapidement que les AVK et pas de nécessité d’instaurer une anticoagulation par héparine en attendant leur pleine efficacité Durée d’action plus longue que celle des héparines mais plus courte que celle des AVK.

Indications thérapeutiques LES AOD Indications thérapeutiques Utilisés dans des situations de thrombose ou de risques de thrombose; d’abord indiqués en prévention des événements thromboemboliques veineux suite à la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou, puis élargies à la fibrillation atriale associée à des facteurs de risque, à la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire et prochainement au syndrome coronaire aigu pour le Rivaroxaban; La HAS considère que dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire, ils représentent une alternative aux AVK qui restent le traitement de référence. Les AOD devraient donc être réservées aux patients pour lesquels l’INR est difficile à maintenir dans la zone thérapeutique malgré une observance correcte, ou en cas de contre indication, de mauvaise tolérance ou de refus de contraintes liées à la surveillance de l’INR. Il n’est actuellement pas recommander de remplacer un traitement AVK efficace et bien toléré par un AOD

LES AOD Suivi Thérapeutique Evaluation de la fonction rénale au moins 1 fois par an. Un suivi plus étroit doit être préconisé chez les personnes de plus de 75 ans, de poids inférieurs à 60 kgs ou de clairance de la créatinine initiale faible Réévaluation régulière de la fonction hépatique. Pas de surveillance biologique de routine de l’anticoagulation. Pour les populations à risque (sujet agés, insuffisants rénaux et hépatiques, polymédiqués) et dans certaines situations d’urgence (surdosage, inobservance, chirurgie en urgence, hémorragies etc..) la mesure de l’activité anticoagulante des traitements peut être nécessaire. Les tests habituels (INR, Temps de céphaline activée) ne sont pas utilisables car les AOD perturbent la plupart des résultats. Une mesure de l’activité antiXA pour les Xabans et le temps de thrombine diluée pour les Gatrans sont uniquement réalisables dans des labos de biologie médicale spécialisés.

EFFETS INDESIRABLES DES AOD LES AOD EFFETS INDESIRABLES DES AOD Saignements: épistaxis, hémorragie cutanée, gastro intestinales et du tractus urogénital (dont hématurie). Anémie, diminution de l’hémoglobinémie. Troubles gastro intestinaux: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées, constipation, vomissements Vertiges, céphalées, hypotension et tachycardie Anomalie de la fonction hépatique, augmentation des transaminases Troubles cutanés: éruption cutanée, prurit, œdème Syndrome coronaire aigu pour les Gatrans

INTERACTIONS COMMUNES AUX AOD LES AOD INTERACTIONS COMMUNES AUX AOD Pas d’association avec un autre anticoagulant car il y a un risque hémorragique. C’est une CI sauf en cas de relais de traitement Pas d’association avec un antiagrégant plaquettaire ou un thrombolytiquecar il y a un risque hémorragique par addition d’effets. Si l’association est nécessaire, elle doit se faire avec prudence Majoration du risque de saignement si association avec un AINS

Interactions spécifiques aux Gatrans LES AOD Interactions spécifiques aux Gatrans Les inhibiteurs de la glycoprotéine P majorent le risque hémorragique Par augmentation des concentrations plasmatiques du Dabigatran. Précaution d’emploi avec les inhibiteurs faibles à modérés tels que amiodarone, vérapamil, quinidine, ticagrélor et clarithromycine. CI avec les inhibiteurs puissants tels que kétoconazole, itraconazole, ciclosporine, tacrolimus et dronédarone; Les inducteurs de la glycoprotéine P tels que la rifampicine, le millepertuis, la carbamazepine ou la phénytoïne doivent être évités: il y a diminution des concentrations plasmatiques du dabigatran Les médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale majorent le risque hémorragique

Interactions spécifiques des xabans LES AOD Interactions spécifiques des xabans Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P tels que les antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole …) les inhibiteurs de la protéase du VIH et dronédarone majorent le risque hémorragique. Leur utilisation n’est pas recommandée. les inducteurs du CYP3A4 tels que rifampicine , phénytoïne, millepertuis diminuent les concentrations plasmatiques. Leur utilisation doit être évitée, à moins que le patient ne bénéficie d’une surveillance étroite des signes de thrombose.

CONTRE INDICATION DES GATRANS LES AOD CONTRE INDICATION DES GATRANS Insuffisance rénale sévère, hépatique et maladie grave du foie Saignement évolutif. Lésions ou maladies à risque de saignement majeur (ulcérations gastro intestinales en cours ou récente, varices oesophagiennes, intervention chirurgicale cérébrales, rachidienne ou ophtalmique récente) Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

CONTRE INDICATIONS DES XABANS LES AOD CONTRE INDICATIONS DES XABANS Saignement évolutif Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif Lésions ou maladies à risque de saignement majeur Grossesse et allaitement pour le rivaroxaban

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Inhibent l’adhésion des plaquettes aux parois du vaisseau et leur agrégation, ce qui empêche la formation du clou plaquettaire Ils prolongent donc le temps de saignement utilisés pour prévenir et traiter les thromboses artérielles et éviter leur complication principale, l’embolie . les AVC ne sont pas prévenus par les anti agrégants plaquettaire.

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Aspirine La posologie d’aspirine habituellement conseillée en traitement préventif au long cours chez des personnes ayant eu des manifestations cliniques rattachées à l’athérosclérose est de 50 à 100 mg par jour. Par contre elle augmente le temps de saignement et provoque des douleurs gastriques. La Ticlopidine: Ticlid* Le Clopidogrel: Plavix* C’est un anti agrégant plaquettaire dont la structure chimique est proche de celle de la ticlopidine. Il est plus actif ; le principal avantage par rapport à la ticlopidine est d’entrainer beaucoup moins de neutropénies et d’agranulocytoses mais il peut être exceptionnellement à l’origine de purpura thrombopéniques thrombotiques si surtout aux cours des 2 premières semaine de traitement. Il existe maintenant une association clopidogrel aspirine Duoplavin Le Dipyridamole seul (Persantine* )ou associé à l’Aspirine Asasantine LP*

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Abciximab :Réopro* inj utilisé en association avec l’héparine et l’aspirine dans la prévention des thromboses consécutives aux angioplasties coronaires à haut risque thrombotique Il s’administre par voie intraveineuse Eptifbatide Integrilin*inj Indiqué dans les syndromes coronariens avec menace d’infarctus. il s’administre en perfusion IV Tirofiban* Indiqué aussi dans les syndromes coronariens avec menace d’infarctus. Il s’administre en perfusion IV et sa posologie est adaptée au poids du malade.

LES THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUES La fibrinolyse consiste en la dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine qui est une enzyme ; Elle provient de l’hydrolyse du plasminogène, qui est une glycoprotéine inactive d’origine hépatique et qui est présent dans le Plasma Le t-PA (tissue plasminogène activator) et l’u-PA (urokinase plasminogène activator) activent la transformation du plasminogène en plasmine. Différentes formes de t-PA Activateur du t-PA : alteplase : Actilyse * Analogue du t-PA : réteplase : Rapilysin*,Ténectéplase : Metalyse* Streptokinase : reptokinase : Streptase*

LES THROMBOLYTIQUES OU FIBRINOLYTIQUES Indications Infarctus du myocarde très récent : une intervention dans les 3ères heures est souhaitable Embolie pulmonaire Thromboses veineuses Certains AVC ischémiques aigues Administration Soit par voie IV générale, en perfusion ou en bolus selon les produits Soit par voie locale, exemple intra coronaire ou intra-artérielle. On obtient ainsi un effet plus spécifique au prix d’une difficulté technique introduire un cathéter dans l’artère thrombose