Prise en charge de la grippe saisonnière DUACAI Novembre 2014 Benoit Guery/Karine Faure Unité des Maladies Infectieuses CHRU - Faculté de Médecine Lille

Cas clinique: Marie-Rose, 59 ans ATCD: Diabète Traitement: metformine (Glucophage®) Au mois de Janvier a vu son médecin traitant la veille pour: fièvre à 40°C apparue brutalement 2 jours plus tôt, myalgies et céphalées. TT: amoxicilline+acide clavulanique 1g x 3/j Elle se présente aux urgences pour une sensation de malaise généralisé intense. Myalgies, toux sèche, rhinorrhée et rougeur conjonctivale. Il existe une légère dysphagie avec une rougeur du pharynx à l’examen sans adénopathies cervicales. Sa TA est 140/90, son pouls à 100/min, SaO2 à 97%, T° à 40°C. L’auscultation pulmonaire est sans particularité. Elle n’est pas vacciné contre la grippe

Question 1 Quel est votre diagnostic clinique présomptif? A - Pneumonie aiguë communautaire B - Bronchite aiguë C - Pharyngite virale D - Grippe E - Légionellose

Réponse Q1 Grippe : - Trois signes évocateurs: Début brutal Fièvre>39°c Toux - Signes fonctionnels : céphalées, catarrhe, myalgies Peu de signes physiques, notamment pas de foyer pulmonaire Absence de vaccination antigrippale

Question 2 Quels sont les virus responsables de la grippe saisonnière ? A - Virus parainfluenza B - Adénovirus C - Virus Influenza D - Les Mimivirus E - Le VRS F- Le mamavirus

Réponse C: virus influenza Réponse Q2 Réponse C: virus influenza Famille Orthomyxoviridae 3 types de grippe : A, B, C Potentiel épidémique : A >B > C Nomenclature sous-types : H1-H15 N1-N9 Virus inactivé par : L’éther, le chloroforme Dérivés halogénés, solutions alcooliques, chlorhexidine en solution alcoolique, H2O2. Sensible: chaleur (5 min 65°c) Transmission directe aérienne et indirecte (surfaces contaminées).

Particule virale Génome viral de type ARN simple brin segmenté 8 segments d’ARN pour les virus de type A et B et de 7 segments pour les virus de type C. Chaque segment code une protéine virale Le génome viral est associé à une nucléoprotéine, la protéine NP Les déterminants antigéniques de la protéine NP définissent le sous-type de virus : A, B ou C Enveloppe: bicouche lipidique dans laquelle sont ancrées deux glycoprotéines virales: l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) Protéines virales Hémagglutinine (HA) Porte des déterminants antigéniques permettant de différencier des sous-types H1 à H16 Seuls les sous-types H1, H2 et H3 sont pathogènes chez l'homme Elle est la cible d'anticorps neutralisants lors d'une infection Neuraminidase (NA) Porte des déterminants antigéniques permettant de différencier des sous-types N1 à N9 Seuls les sous-types N1et N2 sont pathogènes chez l'homme

Physiopathologie Hémaglutinine: participe au tropisme du virus pour les cellules de l'arbre bronchique se fixe aux ac. sialiques (ac. N-acétyl-neuraminique) des cellules ciliées de l’arbre respiratoire peut reconnaître soit des ac. sialiques branchés en α2-3, soit des ac. sialiques branchés en α2-6. Les ac. sialiques α2-6 sont spécifiques de l'arbre bronchique humain alors que les α2-3 sont spécifiques des oiseaux. L'affinité des HA pour certains ac. sialiques participe donc à la définition du tropisme d'espèce des virus grippaux.

Physiopathologie Neuraminidase Dotée d'une activité sialidase qui reconnaît les liaisons α entre un acide sialique et un galactose A la fin du cycle de réplication des virus grippaux, la nouvelle particule virale est exposée à la surface de la cellule infectée liée par l'HA. La NA, par sa fonction sialidase, permet la libération des nouveaux virions en clivant la liaison HA-acide sialique.

Variabilité antigénique des virus grippaux Les virus grippaux sont très variables en raison de: l'infidélité de l'ARN polymérase l'absence de relecture lors de la réplication du génome Les virus grippaux évoluent selon deux schémas: Le glissement antigénique La cassure antigénique Glissement antigénique Le glissement antigénique est dû à l’accumulation progressive de mutations au cours de la réplication du génome La structure antigénique globale du virus n'est pas modifiée Conclusions : La protéine NP reste la même Apparition de mutations sur les protéines HA et NA Le glissement antigénique a pour conséquences Une immunité partielle conservée Adaptation annuelle des vaccins antigrippaux

Variabilité antigénique des virus grippaux Cassure antigénique La cassure antigénique est une modification globale du virus Elle est dûe à des réassortiments génétiques entre des virus de types différents Les réassortiments génétiques entre des virus de types différents donnent naissance à de nouveaux virus: L'antigène NP est conservé : ce sont des virus de type A l'hémagglutinine et la neuraminidase sont remplacées Conclusions Trois évènements peuvent être à l'origine d'une pandémie Transmission directe d'un virus animal à l'homme Réassortiment entre des virus aviaires et des virus humains Réémergence d'un virus ancien

Question 3 Dans le contexte d’une hospitalisation, quels éléments sont nécessaires pour étayer votre diagnostic clinique de grippe? A - Données épidémiologiques B - Données météorologiques 48 h avant l’hospitalisation C- Le nombre d’amis de Marie Rose sur Facebook D- Des analyses virologiques

Réponse Q3 A-D A=Epidémiologie: le diagnostic de grippe est un diagnostic épidémio-clinique D= Virologie: les analyses virologiques vont permettre de documenter l’infection à Influenza virus qui est un agent viral très contagieux: Risques de transmission virale nosocomiale +++

Question 4 Epidémiologie: Comment savoir si on est en situation épidémique saisonnière? A - J’écoute à la télévision C. Chazal ou L. Ferrari B - J’appelle mes copains généralistes C - Je consulte internet D – Je demande à ma femme car les femmes savent toujours tout

Réponse Q4 Réponse C: je vais sur Internet: Sites officiels en France http://www.grog.org http://websenti.u707.jussieu.fr http://www.invs.sante.fr/ Nouveauté Nov 2008: Google: déclaration en ligne de cas de grippe par les patients eux mêmes sur internet aux USA!!!

Mise en place de système de surveillance Promed Global Public Health Intelligence Network Système internet sécurisé identifiant toute source informelle liée à de potentielles épidémies. Plus de 60% des alertes initiales sont issues de sources non officielles Early Alert and Response System (EARS)

Question 5 Virologie: Quel type de prélèvement doit on réaliser pour savoir si la patiente est infectée par le virus Influenza? A - Je fais un prélèvement nasal B - Je fais une aspiration nasopharyngée C - Je fais un écouvillonnage pharyngé D- Je fais une biopsie de la muqueuse nasale

Réponse Q5 Réponse A: Prélévement nasal A

Question 6 Quelles analyses virologiques doivent être réalisées en priorité à partir de ce prélèvement pour savoir si la patiente est infectée par un virus influenza? A – Test rapide Influenza A et B B – Culture grippe rapide C – Immunofluorescence Grippe A, B D- Une RT-PCR des virus influenza A

Réponse Q6 Réponse A, C … D Ecouvillons- Nez-pharynx-Aspiration Rhinopharyngée Examen immédiat Immunofluorescence (IF), EIA Détection des antigènes NP A&B 30Min. à 2 heures IF RT-PCR 2 jours Virus Influenza A Culture virale, Labo L2 MDCK+Trypsine 2 à 4 jours IF Virus Influenza B Test rapide (TDR) immunochromato EIA Spécificité 65 à 96% vs. culture Sensibilité 75 à 95% vs. Culture 45 à 75% vs. RT- PCR

Recommandations de prélèvements En période d’épidémie de grippe saisonnière, l’indication est fonction de la présence d’un terrain à risque ou de signes de gravité chez le patient suspect de grippe : devant un patient sans aucun facteur de risque et ne présentant aucun signe de gravité, il n’y a pas d’indication à réaliser des prélèvements virologiques systématiques. devant un patient présentant un terrain à risque, un prélèvement virologique doit être réalisé aux urgences. Il n’existe pas de recommandation pour une hospitalisation systématique de ces patients à risque. devant un patient présentant un signe de gravité, un prélèvement virologique doit être réalisé. Ces patients doivent être systématiquement hospitalisés.

Question 7 Maintenant que l’infection à virus Influenza A est documentée, prescrivez-vous un traitement antiviral (inhibiteur de la neuraminidase) ? A- non car ma patiente est diabétique B- oui, car elle n’est pas vaccinée C- oui car les signes durent depuis moins 48h D- non car cela ne réduira pas les risques de morbidité E- non car la symptomatologie a débutée il y a plus de 48h

Réponse Q7 Réponse E: Pas de traitement antiviral, délai > 48h Le traitement par INA est recommandé - En période épidémique de grippe dès lors qu’une personne est suspecte de grippe quel que soit son statut vaccinal dans les 48 heures suivant la symptomatologie si la personne est à risque de grippe compliquée

Molécules Inhibiteur de M2 Deux classes Inhibiteurs de protéine M2 : Amantadine (Mantadix) Inhibiteurs de la neuraminidase : Zanamivir (Relenza®), Oseltamivir (Tamiflu®) Inhibiteur de M2 Protéine M2: constituant de l'enveloppe virale : fonction de canal ionique. Présente que sur les virus A (homologues chez les virus B et C) Les inhibiteurs de M2 empêchent la décapsidation du virus et la libération de nouveaux virions Actifs uniquement sur les virus de type A Amantadine (Mantadix®) Réduction des symptômes d'1-2 jours, réduction de l'excrétion virale, Utilisable chez l'enfant, Nombreux effets secondaires : digestifs et neuropsychiques notamment, Apparition rapide de mutants résistants. Cette molécule n'est plus utilisée!

Molécules Inhibiteurs de la neuraminidase (= analogues de l'acide sialique) Ils ciblent la neuraminidase virale et empêchent la libération de nouveaux virions. Actifs sur les virus de type A et B Réduction des symptômes de 1-3 j, Réduction des complications Zanamivir (Relenza®) : Poudre à inhaler (Diskhaler®), Risque de bronchospasmes : CI en cas de BPCO, à utiliser avec précautions chez les asthmatiques. Utilisable chez la femme enceinte ou qui allaite. 2 inh. (2x5mg) par voie buccale, 2 fois par jour pendant 5 jours

Molécules Oseltamivir (Tamiflu®) : Adulte et enfant < 1 an Gélules à 75 mg et suspension buvable Curatif: 75 mg x 2/j pendant 5 jours (en fonction du poids chez l’enfant). Prophylactique 75mg/j pendant 10j Possible chez la femme enceinte et au cours de l'allaitement

Réponse Q7 Oseltamivir Zanamivir : A ce jour AMM uniquement en curatif 2 modalités : en curatif ou en prophylaxie En curatif : réduction de la durée des symptômes ( 1 jour) et du taux de complications (de  30 % à 70 %) Peu de données sur l’impact en terme de réduction de la mortalité En préventif : efficacité, si administré dans les 48 heures suivant l’exposition, estimée  60 à 85 % Zanamivir : A ce jour AMM uniquement en curatif

Réponse Q7 De clerc E , Nature Review Drugs 2006

Recommandations de traitement En période d’épidémie de grippe saisonnière : chez les patient suspects de grippe sans terrain à risque ni signe de gravité, l’indication d’un traitement par oseltamivir ou zanamivir ne peut être retenue (attention : cette recommandation peut évoluer en fonction de caractéristiques spéciales de virulence de la souche épidémique). chez les patients suspects de grippe et présentant un terrain à risque, l’indication d’un traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être retenue. (Les prélèvements respiratoires à visée virologique peuvent être réalisés après la mise en route du traitement antiviral). chez les patients présentant un tableau de pneumopathie clinique ou radiologique et /ou des signes de gravité, un traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être débuté au plus vite. Des formes intraveineuses sont disponibles dans le cadre d’une ATU pour le zanamivir lors des formes graves.

Signes de gravité Pneumopathie (foyer auscultatoire ou images radiologiques en foyer ou diffuses) Signes de détresse respiratoire (dyspnée, polypnée >25/min, cyanose, saturation <94% AA) Signes de mauvaise tolérance hémodynamique (hypotension artérielle (PAsystolique <100 mmHg, tachycardie >120/min, marbrures, oligoanurie) Signes de sepsis

Question 8 Existe t-il des souches sauvages de virus Influenza naturellement résistantes à l’Oseltamivir en France et en Europe? A- Non , aucune décrite à ce jour B- Oui, mais moins de 5% C- Oui, moins de 10% D- Oui entre 32 et 64 %

Réponse Q8 Réponse D: Saison 2007-2008: 44.2% (32 à 64%) des souches Françaises A/H1N1 étaient résistantes à Oseltamivir (IC50 250-1750nM),: présence de la mutation H274Y sur N1 mais sensible au zanamivir Pas de virulence particulière ni de pathogénicité accrue de ces souches Risques accrus de grippe compliquée chez les immnodéprimés Nécessité d’une surveillance épidémiologique et génétique des souches (CNR, GROG, Sentinelles InVs) De clerc E , Nature Review Drugs 2006 Surveillance of the circulation of A(H1N1) viruses naturally resistant to oseltamivir in France during the 2007/2008 influenza season Mosnier et al. poster, XIII journées nationales des grog Données CNR influenza, Van Der Werf et al., 2008

Exposé du cas clinique: suite…. Finalement Marie-Rose est hospitalisée avec un traitement symptomatique, vous arrêtez l’antibiothérapie…… Le lendemain elle présente une fièvre à 39°C, FR à 38/min, SaO2 à 90% AA, TA à 110/55, FC à 120/min. A l’examen, dyspnée, ronchi, crépitants aux bases.

Question 9 Connaissant le statut virologique de la patiente, quelles mesures d’hygiène préconisez-vous ? A- isolement dans une chambre seule B- isolement avec les autres « grippés » C- personnel : masque D- personnel : masque, gants, blouse, lavage des mains E- patient : masque chirurgical

Réponse Q9 Réponse A,D,E: Transmission directe Gouttelettes +++ Contact Aéroportée Manuportée Transmission indirecte Matériel médical Surfaces inertes Objets usuels

Réponse Q9 Réponse A,D,E:

Recommandations de précautions particulières Tout patient hospitalisé pour une pneumonie doit être placé en précautions particulières goutelettes et avoir des prélèvements virologiques. Tout patient hospitalisé pour une suspicion de grippe doit être placé en isolement respiratoire et avoir des prélèvements virologiques. Les mesures d’isolement ne pourront être levées qu’après l’obtention de l’apyrexie et la résolution des symptômes respiratoires.

Question 10 Marie Rose fait elle partie des patientes à risque de grippe compliquée? A- Non car elle a < 60ans B- Non car elle n’est pas asthmatique C- Oui car elle a un ATCD de diabète D- Non car pas de séquelles d’accident vasculaire

Réponse Q10 Réponse C:

Facteurs de risque de complications Age : > 65 ans (ou < 18 ans sous aspirine) Antécédents respiratoires : Asthme, BPCO, Dysplasie Pulmonaire, Affections pulmonaires chroniques (mucoviscidose, fibrose pulmonaire, ...), Insuf Respiratoire Chronique Antécédents cardiaques : Cardiopathies congénitales mal tolérées, Valvulopathie grave, Insuffisance cardiaque grave Hémopathies : Drépanocytose homozygote et double hétérozygote SC, thalassémies, Leucémie, Lymphome Maladie cérébrovasculaire, pathologie neurologie chronique Insuffisance Hépatique Insuffisance Rénale, Syndromes néphrotiques Immunodépression : Corticothérapie au long cours, Infection VIH, Traitement immunosuppresseur Obésité Grossesse Diabète (insulinoréquérent ou non insulinoréquérent traité) Néoplasie évolutive

Traitement préventif: vaccination (avant 2009) Réponse Q10 Traitement préventif: vaccination (avant 2009) Risque de complications Prévention individuelle > 65 ans Sujet en établissement de moyen ou long séjour Pathologie chronique Pulmonaire Cardiaque Rénale Diabète Immunodépression Risque de transmission Prévention collective Professionnel de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque Personnel avion, bateau Voyageur

Recommandations CTV HCSP 2011

Recommandations CTV HCSP 2011

Question 11 Les complications de la grippe les plus fréquentes sont : A- sinusite B- syndrome de Reye C- bronchite D- pneumonie E- méningite

Complications respiratoires Réponse Q11 Complications respiratoires > 12 ans, grippe prouvée (n=447 et n= 765) Au moins 1 événement respiratoire 15 à 18 % Infection respiratoire haute 7 à 8 % sinusite aiguë 4 % pharyngite 2 % otite 1 à 2% Infection respiratoire basse 6 à 9 % bronchite aiguë 5 à 7 % pneumonie 1 à 2 % 2 groupes placebo : Incidence des complications respiratoires entrainant la prescription d’un ATB n= 447 / 4 études avec zanamivir intranasal ou inhalé n=765 / 6 études avec zanamivir inhalé Kaiser, Arch Int Med 2000 ; 160 : 3234

Réponse Q11 Autres complications Neurologiques méningo-encéphalite Syndrome de Reye méningite à méningocoque Cardiaques décompensation cardiaque myocardite péricardite Neuro : méningo-encephalite, sd Reye, meningite à meningo Cardiaques : décompensation cardiaque, péricardite, myocardite

Question 12 Quels sont les micro-organismes les plus souvent responsables de pneumonie au décours de la grippe? A- Streptococcus pneumoniae B- Chlamydia pneumoniae C- Staphylococcus aureus D- Moraxella catharralis E- Haemophilus influenzae F- Pseudomonas aeruginosa

Réponse Q12 Réponse A,C,E,F: Pneumonie due au virus J2, J3 OAP lésionnel ou cardiogénique Pneumonie bactérienne J5-J7 Toux, dyspnée Complication la plus fréquente conduisant à une hospitalisation

Question 13 Quel traitement antibiotique proposeriez-vous pour une pneumonie survenant au décours de la grippe? A- amoxicilline B- amoxicilline + acide clavulanique C- ceftriaxone D- lévofloxacine ou moxifloxacine

Question 14 Vous apprenez que cette patiente est infirmière à la maison de retraite « Les Acacias ». Quelles sont les mesures à prendre en ce qui concerne les pensionnaires ? A- Je vaccine tout les patients et le personnel monde contre la grippe B- je traite tout le monde au Tamiflu C- Je mets tout les patients en isolement D- J’utilise les mesures barrières pour éviter la propagation de l’infection grippale

Réponse Q14 Réponse A,D: Vaccination contre la grippe de tous les pensionnaires et du personnel qui ne l’ont pas été. Utilisation d’une chimioprophylaxie par INA, chez les pensionnaires, en attendant l’efficacité de la vaccination (à partir du deuxième cas documenté au moins par des TDR). Circulaire N°444 du 17 décembre 2004 Rappeler l’hygiène des mains et précautions particulières (masque) Prophylaxie post exposition par Tamiflu 75mg/J pendant 10 j De manière générale, Vaccination par un vaccin inactivé, sauf si allergie aux protéines de l’oeuf, au début de l’hiver (mais c’est trop tard pour cette fois, car l’immunité n’apparaît qu’au bout de 10 à 15 j).

USA 500 000 USA 69 800 Exces de mortalité USA 33 800 Fr 18 000

Les effets indésirables Evènements intercurrents ? Réactions secondaires ?

Un effet secondaire observé après une vaccination peut être - ou ne pas être - dû à la vaccination Evénements intercurrents Coïncidences ayant lieu naturellement et indépendantes du vaccin … …mais observées dans les suites d’une vaccination Effets indésirables Toutes les manifestations ayant lieu après une vaccination Réactions secondaires Causées par l’administration du vaccin ou par le vaccin lui-même Liées au vaccin Liées à l’injection Liées aux erreurs de préparation, de manipulation ou d’administration

Deux événements qui se suivent… Quand on vaccine un grand nombre d’individus, il est attendu que des maladies surviennent au décours de la vaccination

Risques bien plus élevés c/o les adultes! Risques d’association temporelle fortuite avec un placebo donné à 0, 1 et 6 mois   Incidence par 100,000 NCKP, Californie Conditions 1 jour 1 sem 6 sem Adolescentes Consultation urgente / asthme 2.7 18.8 81.3  (>220.000) Consultation urgente / allergie 1.5 10.6 45.8 Consultation urgente / diabète 0.4 2.9 12.8 Hospitalisation / thyroïdite autoimmune 0.1 0.9 4 Hospitalisation / mal. Inflamm. intestins 0.2 1 4.5 Hospitalisation / Lupus éryth.disséminé 0.5 2 Hospitalisation / sclérose en plaques Jeunes adultes 3 21.2 91.5 Consultation urgente / allergie 2.5 17.4 75.3 Consultation urgente / diabète 0.6 3.9 17 2.4 16.6 71.8 Hospitalisation / mal inflammat. intestins 0.3 8.8 Hospitalisation / Lupus éryth. disséminé 1.8 7.8 0.7 Risques bien plus élevés c/o les adultes! Siegrist CA et al, PIDJ Nov 2007

Black, Lancet

Sécurité immunologique des vaccinations : de nombreuses allégations… HIb : DIABETE DE TYPE I ROUGEOLE : MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES ET AUTISME HEPATITE B : SCLEROSE EN PLAQUES ALUMINIUM : MYOFASCIITE A MACROPHAGES PANDEMRIX® : NARCOLEPSIE AVEC CATAPLEXIE TOUT VACCIN :DECLENCHEMENT D’UNE MALADIE AUTOIMMUNE

Un système immunitaire perçu comme en équilibre instable… Diabète Sclérose en plaques Lupus érythémateux disséminé Arthrite rhumatoïde Maladies intestinales (Crohn, RCUH) Un système immunitaire perçu comme en équilibre instable…

…et la peur d’un soudain déséquilibre… Vaccination Diabète Sclérose en plaques Lupus érythémateux disséminé Arthrite rhumatoïde Maladies intestinales (Crohn, RCUH) …et la peur d’un soudain déséquilibre…