Hépatites fulminantes M AFKIR DESC réanimation médicale Lyon janvier 2010

Prévenir et traiter les cpx Décider d’une transplantation Urgence : mortalité spontanée sans transplantation: 80 à 85 %. 1 trouver la cause 2 Prévenir et traiter les cpx 3 Décider d’une transplantation

Définitions Hépatite aigue sévère : TP < 50% ou INR > 1,7 Hépatite fulminante : délai ictère - encéphalopathie hépatique < 15 jours Hépatite subfulminante : délai ictère -encéphalopathie entre 15 jours et 3 mois. Bernuau J et al . Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes. Semin Liver Dis 1986;6:97-106. Dans la littérature anglo-saxonne : pas de consensus Acute liver failure : HF et HSF (sub acute liver failure ) early acute liver insufficiency : insuffisance hépatique aigue sévère

L’encéphalopathie hépatique est classée en plusieurs grades : grade 1 : ralentissement idéomoteur grade 2 : flapping grade 3 : confusion grade 4 : coma La sévérité du coma est classée en quatre stades : stade 1 : réactif à la stimulation vocale stade 2 : absence de réactivité aux stimuli vocaux mais réactions adaptées aux stimuli nociceptifs stade 3 : absence de réactions aux stimuli vocaux et réponse non adaptée aux stimuli nociceptifs stade 4 : mort encéphalique

EPIDEMIOLOGIE Absence de registre en France et en Europe registre nord-américain : 10 dernières années 200 cas /an , 6% de mortalité d’origine hépatique Lee WM et al : Acute liver failure:Summary of a workshop. Hepatology 2008

Principales évolutions observées des 20 dernières années en France globale de l’incidence des insuffisances hépatiques aiguës graves de l’incidence des hépatites fulminantes B de la proportion des réactivations des hépatite chronique B de la proportion représentée par l’intoxication par le paracétamol Disparition des insuffisances hépatiques aiguës secondaires à l’halothane Apparition des cas d’hépatite fulminante E « autochtones » DURAND Hépato-gastro  2009

Circonstances de découverte Asthénie suivie d’un ictère et une détérioration progressive et rapide des fonctions supérieures. Circonstance étiologique : intoxication au paracétamol Complications: défaillance multiviscérale d’installation rapide.

Neurologiques: Œdème cérébral , engagement cérébral Complications Neurologiques: Œdème cérébral , engagement cérébral première cause de décès Signes cliniques: bradycardie, HTA, hyperventilation, anomalies du reflexe pupillaire( tardifs) Détoxification de l’ammoniaque glutamine : rôle osmotique gonflement astrocytaire Œdème cérébral Perte de l’autorégulation cérébrale

Insuffisance rénale oligonaurique: Multifactorielle: NTA , sd hépatorénal , toxicité médicamenteuse ( paracétamol) Créatininémie plus fiable que la valeur de l’urée ( défaut de synthèse). Complications pulmonaires: Infectieuse Œdème pulmonaire hémodynamique SDRA Complications cardiovasculaires: Syndrome hyperkinétique avec éffondrement des RVS

Complications infectieuses: diminution de la synthèse du complémént ,altération de la phagocytose. Fièvre et hyperleucocytose inconstantes. Infections bactériennes plus fréquentes : 80 % Prédominance des BG+ les 2 premières semaines Complications métaboliques: Hypoglycémie : surveillance rapprochée de la glycémie Hypophosphorémie, hypomagnésemie , hyponatrémie, hypokaliémie ,hypocalcémie.

Etiologies intoxication au paracétamol +++ La plus fréquente Classiquement :dose toxique : 150mg/kg mais aussi des doses moindres (4 g/j à 6 g/j ) et répétée s pendant plusieurs jours consécutifs principaux facteurs favorisant l’hépatotoxicité du paracétamol le jeûne, la dénutrition, une consommation excessive d’alcool la prise de médicaments inducteurs enzymatiques ou ayant une toxicité hépatique directe Intervalle libre de quelques heures Les transaminases augmentent vers la 12ème heure, pic maximal et l’IHA vers le 3ème jour Insuffisance rénale aigue associée (NTA, fonctionnelle)

Bilan étiologique Bilan de première intention Virus IgM VHA IgM HBc, AgHBs Médicaments ou toxiques Dosage sanguin et urinaire des principaux toxiques Paracétamolémie Amphétamines Cocaïne Autre si orientation à l’interrogatoire Échographie hépatique Hépatopathie chronique sous-jacente Veines sus-hépatiques Numération formule sanguine plus plaquettes Électrocardiogramme, échocardiographie (selon le contexte clinique )

Bilan de seconde intention Virus rares IgM VHE, PCR VHE IgM HSV 1 et 2, PCR HSV 1 et 2 PCR Parvovirus B19 (foie et sang) IgM VZV, PCR VZV Maladie auto-immune Gammaglobuline Anticorps anti-tissus Anticorps antinucléaires, antimuscle lisse, anti-LKM1, Métabolisme du cuivre Cuprémie, cuprurie, ceruloplasmine Détermination génétique du gène ATP7B Biopsie hépatique par voie transjugulaire

Prise en charge thérapeutique Transplantation hépatique = traitement de référence Quand ? Compromis optimal entre deux extrêmes: Transplanter par excès décès en liste d’attente  identifier les malades ayant un pronostic défavorable avec un traitement médical à un stade suffisamment précoce pour avoir le temps d’obtenir un greffon compatible Survie après transplantation à 1 an et 5 ans est respectivement de 69 et 63% ( 83 et 72% pour les maladies chroniques du foie) (registre européen de TH)

Confusion ou coma (encéphalopathie hépatique grade 3 ou 4) Critères de Clichy-Beaujon Critères du King’s College Confusion ou coma (encéphalopathie hépatique grade 3 ou 4) Et Facteur V < 20 % si âge < 30 ans Ou Facteur V < 30 % si âge > 30 ans Hépatite fulminante au paracétamol pH artériel < 7,3 après remplissage ou Lactate > 3 mmol/l Les critères suivants : Encéphalopathie grade 3 ou 4 Créatinine > 300 mol/l INR > 6,5 Hépatite fulminante non liée au paracétamol 3 des critères suivants Étiologie de mauvais pronostic : hépatite non A, non B, hépatite médicamenteuse Âge < 10 ans ou > 40 ans Délai ictère-encéphalopathie > 7 jours Bilirubine > 300 mol/l INR > 3,5

Prise en charge thérapeutique transplantation hépatique Contre-indications absolues : Sepsis non contrôlé Acidose métabolique non corrigeable défaillance multiviscérale Hypotension réfractaire et une pression de perfusion cérébrale constamment inférieure à 40 mmHg. Contre-indications relatives : Thrombose de la veine porte ou mésentérique.

Prise en charge thérapeutique transplantation hépatique 2 techniques : Transplantation hépatique orthotopique. Transplantation hépatique auxiliaire: greffon partiel (lobe droit en général) Survie moindre que la TH orthotopique : 52 et 49% à 1 an et 5 ans respectivement ( registre européen de TH) Critères de sélection habituellement retenus pour réaliser une transplantation auxiliaire : Insuffisance hépatique aiguë avec un fort potentiel de régénération (hépatite au paracétamol, hépatite médicamenteuse de mécanisme toxique, hépatite aiguë A, hépatite aiguë B, stéatose microvésiculaire) Absence de maladie chronique du foie sous jacente Age du receveur inférieur à 50 ans défaillances viscérales controlables. Greffon de qualité optimale

Prise en charge thérapeutique Traitement des complications Œdème cérébral : Quel monitorage ? Mesure de la PIC: controversé Intéressant chez les patients à haut risque : encéphalopathie grade III et IV avec hyperammoniémie > 150 mmol/l surtout chez les patients en attente de transplantation. Capteur épidural , parait le choix le plus approprié , moins précis Murugan Raghavan Neurocrit. Care 2006;04:179–189 Le Doppler transcrânien, méthode non invasive : prédominance de l’hypoperfusion cérébrale , IP > 1,6 = mauvais pronostic . SVJO2

Thérapeutiques préventives non spécifiques : tète à 30° , sédation ,ventilation… Osmothérapie ( mannitol , SSH) hypothermie modérée 32 -33 °C Dayton and al review Intensive Care Med 2009 Indométhacine : diminue la pic sans altérer la perfusion ou le métabolisme cérébral . traitement de sauvetage pour les HTIC incontrolées. Tofteng F J Cereb Blood Flow Metab 2004 phénytoine : diminuerait la fréquence des crises convulsives infra cliniques

Murugan Raghavan Neurocrit. Care 2006;04:179–189

Prise en charge thérapeutique Traitement des complications Correction des désordres métaboliques. Nutrition : entérale si possible Antibioprophylaxie : encéphalopathie grade II , incidence moindre d’infection , pas de différence en terme de survie Rolando N et al. Hepatology 1993;17:196—201. décontamination digestive : pas de bénéfice Rolando N Liver Transpl Surg. 1996 Jan;2(1):8-13. Instabilité hémodynamique : privilégier les colloïdes ( albumine ) , vasopresseurs en cas de non réponse. EER : HDFVVC diminue l’œdème cérébral

Prise en charge thérapeutique : Place de la N-acetylcystéine Dans l’intoxication au paracétamol : Traitement de première intention Contribue à restaurer les réserves hépatiques de glutathion et à limiter les effets délétères des métabolites réactifs du paracétamol. d’autant plus efficace qu’elle est débutée précocement ( 8 à 24h ) . Toutefois, son administration reste justifiée même après 24h . traitement prolongé ( 72h ) avec des doses élevée interfère avec les fonctions normales du métabolisme hépatique et empêche la régénération hépatique Yang R Prolonged treatment with N-acetylcystine delays liver recovery from acetaminophen hepatotoxicity. Crit Care. 2009;13(2):

Etude prospective ,randomisée , en double aveugle Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure Lee WM et al Gastroenterology. 2009 Sep;137(3):856-64 Etude prospective ,randomisée , en double aveugle multicentrique 24 centres US , entre 1998 et 2006 173 patients présentant une HF non liée au paracétamol . NAC ( n= 81) Placebo (n= 92) Survie 3 sem 70% 66% NS Survie sans TH 40% 27% P 0,043 Taux de TH 32% 45% P 0,09 (NS)

Analyse sous groupes : survie à 3 semaines NAC placébo Encéphalopathie I et II ( n = 114) 52 % 30% P 0,01 III et IV ( n= 59) 9 % 22%

Traitements specifiques Efficacité= précocité= Dc étiologique Paracétamol : N-acetylcystéine : 150 mg/kg en intraveineux en 30—45 minutes dans 250 cc de G5 %, puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 cc de G5 %, puis 100 mg/kg dans 1 l de G5 % en 16 heures. Dernière dose renouvelée tous les 24 heures jusqu’à amélioration de la fonction hépatique. HVB : en cas de réactivation virale B : Lamuvidine 100 mg/j Herpes Varicelle-Zona : Acyclovir : 10 mg/kg×3 par jour i.v. efficace si précoce Auto-immune : Si insuffisance hépatique modérée : prednisolone 1 mg/kg par jour. Wilson aigu : forme peu sévère ou modérément sévère: D-penicillamine

Permet l’épuration des toxines non hydrosolubles ayant une forte affinité pour l’albumine. circuit d’épuration extrarénale conventionnelle un circuit spécifique : dialysat enrichi en albumine. membrane semiperméable spécifique colonne de charbon activé: qui fixe à son tour les toxines et régénère l’albumine.

Etude FULMAR Saliba F et al. AASLD 2008; abstract multicentrique, contrôlée, Française Groupe MARS 53 patients / Placebo 49 patients

Prise en charge thérapeutique suppléance hépatique : MARS améliore significativement les paramètres hémodynamiques : RVS , PAM pourrait réduire l’encéphalopathie métabolique et l’œdème cérébral . pourrait faciliter l’accès à la transplantation Schmidt LE et al. Liver Transpl 2003; 9: 290

CONCLUSION Urgence diagnostique et thérapeutique : Prise en charge spécialisée : Dialyse à l’albumine , transplantation hépatique. Intérêt de la N acetyl-cysteine administré précocement même en dehors de l’intoxication au paracétamol. Durée optimale ?

Bibliographie C. Colin Prise en charge des hépatites aiguës jusqu’à latransplantation hépatique Reanimation (2007) 16, 612—617 P. Ichai Transplantation hépatique pour hépatite fulminante Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 51—60 C. Francoz, F. Durand Insuffisance hépatique aiguë EMC hépatologie 2009 Lee WM et al : Acute liver failure:Summary of a workshop. Hepatology 2008 DURAND Hépato-gastro  2009 Murugan Raghavan Neurocrit. Care 2006;04:179–189 Tofteng F J Cereb Blood Flow Metab 2004 Lee WM et al Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure Gastroenterology. 2009 Sep;137(3):856-64 Saliba F et al. Etude FULMAR AASLD 2008; abstract Schmidt LE et al. Liver Transpl 2003; 9: 290