Un nouvel espoir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde DROUET Maryline THERY Tiphaine ENBREL* Etanercept Un nouvel espoir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Immunex a réalisé la découverte d’Enbrel* avant d’entreprendre son développement conjoint avec Wyeth.

La polyarthrite rhumatoïde Inflammation chronique destructrice et déformante = rhumatisme très invalidant Maladie auto-immune d’étiologie inconnue (virus, bactérie, prédisposition héréditaire ?) Diagnostic : présence du facteur rhumatoïde dans le sang (anticorps qui se lie à d’autres anticorps) Poussées entrecoupées de rémission

Touche les articulations en particulier des mains et des pieds Lésion du tissu conjonctif (synovis) et des parois des vaisseaux sanguins : auto anticorps dirigés contre le collagène Lésions du cartilage, des os, des tendons, des ligaments

Peut toucher plusieurs articulations Affection systémique : peut toucher d’autres organes (yeux , poumons, cœur) Altération de l’état général : fièvre, fatigue, amaigrissement Cas particulier : rhumatisme psoriasique : apparition de squames sur la peau Arthrite psoriasique : psoriasis associé à PR ; squames = plaques composées de petites écailles d’aspect blanc nacré ou gris ; apparition sur cuir chevelu, coudes, genoux.

Un marché étendu Touche 3% de la population Femmes 3 fois plus touchées que les hommes : âge moyen 45 ans Avant 15 ans : arthrite chronique juvénile Rhumatisme psoriasique : plus rare ; survient entre 20 et 50 ans

Beaucoup d’effets indésirables et beaucoup de contraintes : Enbrel Beaucoup d’effets indésirables et beaucoup de contraintes : Enbrel* vu comme un sauveur + utilisation d’AINS pour lutter contre la douleur (anti-inflammatoires …)

L’Enbrel* : indications PR quand pas de réponse ou quand intolérance au Méthotrexate PR sévère active et évolutive non traitée au Méthotrexate Arthrite chronique juvénile active (enfant de + de 4 ans) quand pas de réponse au Méthotrexate Rhumatisme psoriasique (études en cours) Représente environ 6000 à 20000 patients en Europe + 300 patients pour la PR juvénile

L’Enbrel* : peu de concurrent Infliximab Remicade* Anticorps monoclonal chimérique (homme/souris) Complexe inactif avec TNF Indiqué dans polyarthrite rhumatoïde et maladie de Crohn Adalimumab Humira* Anticorps monoclonal entièrement humain Indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde Pas encore autorisé sur le marché européen : études en cours

Une nouvelle cible : le TNF TNF : cytokine jouant un rôle clef dans régulation du processus inflammatoire Très augmentée dans tissu synovial en cas de PR Sécrétion constante augmente et entretient l’inflammation : rougeur, douleur, chaleur, tumeur (symptômes PR)

TNF : produit par les macrophages activés TNF : augmente la production d’IL-1, l’adhérence et la migration des PN vers la synoviale, induit la production de PG et de collagénases, favorise la résorption de l’os et l’altération du cartilage

Modèles d’ostéolyse In vitro : os cortical et culture d’ostéoblastes, culture de cellules macrophagiques, modèles transgéniques pour le TNF humain avec ostéolyse induite par micro particules de titane = étanercept inhibe directement la résorption osseuse ostéoclastique et la synthèse de cytokines produites par les macrophages In vivo : souris traitée : diminution des processus d’ostéorésorption et inhibition indirecte de l’ostéoclastogénèse Efficacité observée à des doses compatibles à ce que l’on peut observer chez l’homme

Mécanisme d’action Le TNF arrive sur les lieux de l’infection: liaison à ses récepteurs membranaires à la surface des cellules immunitaires. Fixation envoie un signal à la cellule : déclenche le processus inflammatoire.

L’organisme fabrique naturellement un récepteur soluble au TNF : module l’action du TNF sur les cellules immunitaires en empêchant sa fixation sur ses récepteurs membranaires. Limite le processus inflammatoire. Très insuffisant dans PR

= inhibition compétitive de la liaison TNF / TNFR Etanercept restaure l’équilibre entre TNF et récepteur soluble au TNF. Forme des complexes inactifs avec TNF. Diminue sa fixation sur les récepteur membranaires. Limite le processus inflammatoire responsable de symptômes de la PR = inhibition compétitive de la liaison TNF / TNFR L’étanercept bloque à la fois le TNF et le TNF : risque infections Jaune : récepteur naturel rouge : étanercept Etanercept : pourrait également moduler les réponses bio contrôlées par d’autres molécules agissant en aval dont l’activité et induite ou régulée par le TNF

Relation structure-activité Etanercept : classe des immunosupresseurs Produite par génie génétique (cellule ovariennes de hamster chinois) Etanercept : fusion du domaine de liaison extracellulaire du récepteur humain du TNF p75 kD (portion soluble), et du fragment Fc d’une IgG1 humaine Il existe 2 récepteur du TNF : 55kD (p55) et p75kD (p75) Ces 2 récepteurs existent naturellement sous les formes membranaire et soluble

Etanercept : 934 aa ; PM = 150kDa Activité spécifique = 1.7.106 unités/mg Protéine chimère 100% humaine Mime les effets des inhibiteurs naturels L’activité est déterminée en mesurant sa capacité à neutraliser l’inhibition de la croissance des cellules A375 médiée par le TNF

Optimisation du récepteur Etanercept : éponge à TNF = leurre en compétition avec le récepteur membranaire Liaison au fragment Fc d’une IgG pour assurer une demie-vie plasmatique plus longue et sa diffusion dans les tissus

Etanercept : récepteur dimère soluble : affinité plus marquée pour le TNF que récepteurs monomères ; inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissant de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires Enbrel a une affinité 1000 fois + grande pour le TNF que le récepteur soluble naturel

Contre-indications Septicémie ou risque de septicémie Infections chroniques ou localisées Antécédents tuberculose ou tuberculose évolutive Antécédents d’atteintes hématologiques Grossesse et allaitement Enfant de moins de 4 ans

Interaction médicamenteuse Anakinra: KINERET Antagoniste du récepteur IL-1 incidence d’infections graves et de neutropénies Surveillance NFS + surveillance des signes d’infection ( fièvre )

Pharmacocinétique Concentrations sériques déterminées par ELISA injection sous-cutanée -absorption lente -concentration maximale après 48H Bio disponibilité = 76% Après administration unique en sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel, concentration sérique max moyenne = 1,65 +/_ 0,66µg/mL

-patients atteints de PR = 0,66 L/h -volontaires sains = 0,11 L/h ½ vie longue = 70 heures Clairance : -patients atteints de PR = 0,66 L/h -volontaires sains = 0,11 L/h Métabolisme : -hépatique Élimination : -rénale Pas de différence de pharmacocinétique entre hommes et femmes ATTENTION DE METTRE AU TABLEAU ABBREVIATIONS PR ET P

Toxicologie Infections Troubles des systèmes sanguin et lymphatique Effets indésirables les plus importants = réactions au site d’injection Infections Très fréquent : infections ( des voies respiratoires supérieures: bronchites, cystites; cutanées ) Peu fréquent : infections graves ( pneumonies, cellulites, arthrites septiques, septicémies ) Troubles des systèmes sanguin et lymphatique Peu fréquent : thrombocytopénie Rare : anémie, leucopénie, pancytopénie Très rare : aplasie médullaire

Troubles du système immunitaire Fréquent : réactions allergiques, formation d’anticorps Rare : réactions allergiques/anaphylactiques grave ( angioedème, bronchospasme ) Troubles du système nerveux Rare : convulsions Troubles de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : prurit Peu fréquent : angioedème, urticaire

Troubles généraux et réactions au site d’administration Très fréquent : réactions au site d’injection ( saignements, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement ) Fréquent : fièvre Troubles cardiaques Cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque On peut parler plus en détail à l’ORAL des réactions au site d’injection,infections,auto-anticorps, pancytopénies, EI chez l’enfant

Formulation galénique Enbrel 25 mg Poudre et solvants pour solution injectable Boîte de 4 flacons d’Enbrel, 4 seringues préremplies, 8 aiguilles et 8 tampons alcoolisés Flacon en verre transparent ( 4 mL, verre de type I ) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique Seringue remplie d’eau ppi, en verre de type I, sans aiguille fixe Excipients Poudre : mannitol, saccharose et trométamol Solvant : eau ppi

Essais cliniques Première étude Étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus-placebo 204 patients > 18 ans PR active > 12 articulations douloureuses > 10 articulations gonflées + 1 des critères suivants: vitesse de sédimentation > 28 mm/h protéine C réactive > 2,0 mg/dl ou raideur matinale > 45 minutes

Excipients Doses administrées: 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou de placebo par voie sous-cutanée 2 fois/semaine pendant 6 mois Critères de réponse : Nombre d’articulations gonflées ou douloureuses: 5 critères 1/ évaluation de la douleur par le patient 2/ évaluation globale de la maladie par le patient 3/ évaluation globale de la maladie par son médecin 4/ handicap évalué par le patient 5/ marqueurs de l’inflammation Excipients Poudre : mannitol, saccharose et trométamol Solvant : eau ppi Résultats de l’étude: exprimés en pourcentage d’amélioration de la PR

ACR 20 : diminution de 20 % du nombre d’articulations gonflées ou douloureuses ce qui correspond à une amélioration de 20% d’au moins 3 des 5 critères précédents ACR 50 : amélioration de 50% ACR 70 : amélioration de 70% Résultats Réponses ACR 20 et 50 chez les patients traités par Enbrel* > Réponses ACR 20 et 50 pour le placebo à 3 et 6 mois

Réponses ACR 20 et 50 des patients traités par Enbrel* > réponses ACR 20 et 50 des patients ayant reçu un placebo

Rhumatisme psoriasique chez l’adulte Essai clinique randomisé, en double aveugle, versus placebo 205 patients de 18 à 70 ans >3 articulations gonflées >3 articulations douloureuses Traitement préalable: AINS ( 86% ) traitements de fond ( 80% ) corticoïdes ( 24% )

Réponses ACR Enbrel* > réponses ACR placebo

Essais cliniques Deuxième étude Étude randomisée, double aveugle, pendant 6 mois Comparaison de l’association MTX + Etanercept et MTX + Placebo 89 patients ( 75 femmes + 14 hommes ) De 26 à 71 ans, durant 24 semaines Patients à PR depuis environ 13 ans dont 6 mois de MTX 4 semaines avant l’épreuve: 10 à 25 mg de MTX / semaine Mêmes critères pour évaluer la réponse clinique (ACR )

MTX + MTX + Etanercept Placebo ACR 20 71 % 27 % ACR 50 39 % 3 % ACR 70 15 % 0 % Synergie d’action entre MTX et Etanercept

Réponse moyenne des patients traités par Etanercet et Methotrexate

Relation dose dépendante: Résultats avec 10 mg intermédiaires entre placebo ou MTX et 25 mg Enbrel* > placebo selon critères ACR Ainsi que sur les autres mesures d’activité de la PR - raideur matinale - échelle HAQ ( Health Assessment Questionnaire ) À savoir : - handicap - activité - états mental, général - état des fonctions articulaires

CONCLUSION Enbrel* : révolution dans le traitement de la PR : atténue les signes et les symptômes et inhibe la progression des atteintes structurelles Essor fulgurant : ATU pendant 4 ans avant d’obtenir l’AMM en sept 2002 (liste I) Prescription hospitalière de 3 mois réservée à certains spécialistes Remboursement depuis 1er février 2003 Enbrel* : seul produit biologique pouvant être administré comme monotraitement

MAIS Encore beaucoup d’interrogation car pas assez de recul Polémique autour du risque d’infection accru Etanercept ne guérit pas : arrêt traitement = récidive Grand espoir pour les malades : 6 millions de personnes atteintes dans le monde et 7.2 millions d’ici 2009 Etanercept : liste 1 + prescription uniquement hospitalière de 3 mois réservée à certains spécialistes