Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie BETALACTAMINES Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie Suivant

OBJECTIFS EDUCATIONNELS Reconnaître la classification des bêta-lactamines Énumérer les différentes bêta-lactamines utilisées en thérapeutique Citer les principales paramètres pharmacocinétiques des bêta- lactamines Décrire le mécanisme d’action des bêta-lactamines Énumérer les effets indésirables des bêta-lactamines Reconnaître le spectre d’action des différentes bêta-lactamines Citer les indications et les contre-indications des bêta-lactamines Suivant Précédent

SOMMAIRE INTRODUCTION CLASSIFICATION MECANISME D’ACTION DÉRIVÉS DU 6-APA PENICILLINES CARBAPENEMES INHIBITEURS DE BETALACTAMASE CEPHALOSPORINES MONOBACTAMES CONCLUSION EVALUATION Suivant Précédent

INTRODUCTION Large famille+++ Largement prescrite Résistance naturelle Émergence de souches résistantes Faible toxicité grande efficacité Bactéricidie temps dépendant Sommaire Suivant Précédent

CLASSIFICATION Dérivés du 6 amino-penicillinique (6-APA): cycle B-lactame + cycle thiazolidine Ny pename: - phénoxypénicillines et analogues de la Péni G - Méticilline et isoxazolylpénicillines - Aminopénicillines - carboxypénicillines - Acylureidopénicilline - Amidinopénicilline Sommaire Suivant Précédent

CLASSIFICATION Dérivés du 7aminocephalosporinique Ny clavame (oxapéname) - Acide clavulanique Ny carbapénème -Imipèneme Dérivés du 7aminocephalosporinique (7ACA):Cycle B-lactame + cycle dihydrothiazine Ny céphème: Céphalosporines 1er, 2er, 3e Génération Ny oxacéphème : Latamoxef :MOXALACTAM* Sommaire Suivant Précédent

CLASSIFICATION => Dernier groupe Nocardicines (Nocardia uniformis) Ny Azétidine:monobactame - Aztréonam: AZACTAM* Sommaire Suivant Précédent

MECANISME D’ACTION Les ß lactamines perturbent la structure de la paroi qui entoure les bactéries Cette coque leur permet de résister aux tensions osmotiques crées par le milieu intérieur de l' hôte. Les ß lactamines ont une analogie structurale avec le précurseur du peptidoglycane et de ce fait peuvent se fixer de façon irréversible sur les transpeptidases en bloquant leur activité. Ces transpeptidases :"Penicillin Binding Proteins" (PBP). Sommaire Suivant Précédent

MECANISME D’ACTION Sommaire Suivant Précédent

Dérivés du 6-APA: Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Origine des pénicillines Ont en commun le noyau "acide 6 amino- pénicillinique  La première pénicilline : pénicilline G découverte par Fleming dans les années 1940 à partir d'une moissisure se développant sur le citron, le penicillinum notatum. Obtenue par fermentation . Des étapes de transformation chimique =>autres dérivés de spectre plus large. Ces substances ont un index thérapeutique large. Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Spécialités: Pénicilline G:benzylpenicilline:PENICILLINE G*(6/j) pénicillineG+ procaine :BIPENICILLINE*(2/j) benzathine- benzylpénicilline: EXTENCILLINE*(1/15j) Bénéthamine-penicilline :BICLINOCILLINE *(1/j) Penicilline V : phénoxyméthylpéni :ORACILLINE*, OSPEN *( stable en milieu acide :voie orale) Pénicillines M : méthicilline, oxacilline: BRISTOPEN *, cloxacilline, flucloxacilline: FLOXAPEN*,... Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Spécialités: Pénicillines A:groupement aminé sur la chaine latérale en 6: amoxicilline: CLAMOXYL*, HICONCIL* Ampicilline :TOTAPEN* bacampicilline ,pivampicilline (promedicaments) Carboxypénicilline: ticarcilline: TICARPEN * carbénicilline :PYOPEN* Uréidopénicillines: mezlocilline: BAYPEN * Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Pharmacocinétique résorption orale la péni G :détruite par l'acidité gastrique La pénicilline V : résorbée par voie digestive (60%). Les péni M, resorption inégale L'ampicilline : résorbée à 40%, l'amoxicilline à 80%. Uréido et carboxypéni non résorbées par voie orale. diffusion LPP variable:(péniV 60%; méthicilline 35%; oxacilline 95%; aminopéni 20%; uréidopéni 50%) Diffusion tissulaire médiocre (SNC) l'ampicilline et les uréidopéni passent dans la bile. Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Pharmacocinétique demi vie plasmatique les pénicillines ont des demie vies courtes (0,5 à 2 h) biotranformation pénicilline G, pénicilline V, méthicilline, ampicilline, amoxicilline ne sont pas transformés. les autres sont transformées en partie ou totalement dans le foie. excrétion les pénicillines sont excrétées principalement par voie tubulaire rénale Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Effets indésirables Allergie (0,7 à10% des cas)le plus fréquent réactions croisées avec les autres ß lactamines. réactions cutanées de type et d' intensité variables réactions non cutanées: fièvre, vascularite, oedème de Quincke, choc anaphylactique, ... allergie possible liée à la procaïne réactions tardives, après 72 heures (déterminants majeurs :résidus pénicilloyl avec cycle ß lactame ouvert) réactions précoces (déterminants mineurs :produit parent) Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Effets indésirables rash maculo-papuleux avec les péni A de nature toxique (MNI) hépatite cholestatique avec amoxicilline-acide clavulinique pour traitement de plus de 10j les pénicillines sont conditionnées sous forme de sels sodiques ou potassiques: évaluer la charge sodée ou potassique en cas de rétention sodée ou potassique. toxicité nerveuse à forte dose avec convulsions: réaliser une adaptation de posologie Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Effets indésirables Réaction de Jarisch-Herxheimer Syphilis, début du traitement et forte dose : hyperthermie, frissons pfs syndr. Pseudo grippal endotoxine T. Pallidum Syndrome de Hoigné Injection intravasculaire accidentelle de procaïne ou benzylpénicilline État confusionnel: hallucinations visuelles et acoustiques, tachycardie, cyanose, angoisse, crises convulsives, contraction des extrémités disparition rapide en moins d’une heure rarement plus de 24h Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Spectre: Pnicilline G:etroit Cocci G+(excepté staph) Cocci G-: nisseria meningitidis Bacille G+:aerobie et anaerobie Leptospires et spirochètes Pas d’action sur BGN Pnicilline M: Staph+++ (résistance) CMI pour les autres germes 10X plus élevée Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Spectre: Aminopenicillines:spectre élargi: certains BGN Carboxypenicllines: pyocyanique,enterobacteries (proteus,serratia..) Ureidopenicillines: pyocyanique ,klebsiella Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Indications Péni G et V:angine streptococcique, gangrène gazeuse, septicémie à Clostridium perfingens, syphillis, prophylaxie du RAA Péni M:infections systémiques, cutanées, des parties molles à germes sensibles. antibioprophylaxie en chirurgie orthopédique. Péni A:pneumonie, méningite, endocardite, pyélonéphrite à germes sensibles, éradication d'hélicobacter pylori . Carboxypénicillines infections sévères à germes S Uréiodopénicillines:infections sévères à germes S Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Interactions alimentation: elle peut perturber la résorption des pénicillines administrées par voie orale. Probénécide : retarde l'élimination des pénicillines : mécanisme compétitif de l'élimination entre lui et ces substances acide clavulanique: il protège le cycle béta-lactamine de l'action des béta lactamases Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Contre indications hypersensibilité aux béta-lactamines Sommaire Suivant Précédent

PENICILLINES Toxicité En règle générale, les pénicillines sont peu toxiques et ont un index thérapeutique important. Sommaire Suivant Précédent

CARBAPENEMES spectre d'activité très large > C3G. inactifs sur les entérocoques, listéria et staph métiR. parentérale :très mauvaise résorption digestive. l'imipénème est transformé en métabolite néphrotoxique par une dihydropeptidase rénale =>associé à la cilastatine qui inhibe spécifiquement cette enzyme =>TIENAM* traitement des infections nosocomiales++ EI: *hypersensibilité (xée avec les autres béta-lacta) * TD(nausées, vomissements, diarrhée, colite). *neurotoxicité (surdosage, élimination rénale réduite, prédisposition neurologique). Sommaire Suivant Précédent

INHIBITEURS DE BETALACTAMASE acide clavulanique, tazobactam ont une activité antibactérienne de type bétalactamine très faible mais associées à certaines béta-lactamines elles s'opposent aux actions inactivatrices des bétalactamases (staph , BGN). C'est le cas des associations: acide clavulanique- amoxicilline (AUGMENTIN *) acide clavulanique-ticarcilline (CLAVENTIN*) tazobactam -pipéracilline: (TAZOCILLINE *) Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Structure sont des béta-lactamines qui possèdent un cycle lactame +cycle dihydrothiazine dérivent de l'acide 7 amino-céphalosporinique et des substitutions en 3 et en 7 conduisent aux différents représentants de cette classe. sont habituellement classées par "générations" en fonction de leur CMI de plus en plus basse et de leur résistance aux Beta-lactamases. Ces générations se distinguent essentiellement par l'évolution de leur spectre antibactérien, dont découlent des profils d'utilisation. Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Origine et spectre Découvertes en 1948 par Brotzu :moisissure de cephalosporium acremonium. Nombreux dérivés semi synthétiques. 4 générations de céphalosporines: Génération 1: actives sur les Gram +, de façon plus modeste sur les Gram –(spectre de peni G + peni M) Génération 2: activité accrue sur les Gram - , un partie des dérivés sont actifs sur bacterioides fragilis Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Origine et spectre Génération 3: céfotaxime, céftriaxone, céftazidime, cefopérazone,... activité moindre sur les Gram + que les précédents mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de béta-lactamases. Céftazidine ,cefsulodine et céfopérazone sont actives sur Pseudomonas aeruginosa mais moins actives sur les coccis Gram + Génération 4:céfépime. stabilité accrue vis à vis des béta-lactamases. infection à bacilles Gram - résistants aux autres céphalosporines. Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Spécialités 1erG: Inj: cefapirine: CEPHALOJECT* orale: cefadroxil: ORACEFAL* 2ème G: cefuroxime: ZINNAT* 3ème G: orale: céfixime: OROKEN* cefpodoxime: ORELOX* - Inj: - céfotaxime: CLAFORAN* - ceftazidime: FORTUM* - ceftriaxone: ROCEPHINE* - cefsulodine: PYOCEFAL* Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Pharmacocinétique: La plus part sont instables en milieu acide =>parentérale Diffusion modeste: meilleure pour C3G (LCR) Élimination urinaire sauf: ceftriaxone et cefopérazone (foie) ½ courte(2h) , (ceftriaxone:8h) Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Effets indésirables voisins de ceux des pénicillines. Hypersensibilité:croisée aux pénicillines dans 10% à 20% environ. Néphrotoxicité: surtout pour les cépha de 1°G EI spécifiques à certains dérivés de la classe: -céftriaxone: lithiase biliaire -céfopérazone: diarrhée -hémorragies: plus particulièrement pour des patients avec insuffisance rénale ou dénutrition, après apparition de thrombocytopénie ou hypoprothrombinémie liée à la prise de moxolactame Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Indications G1 & G2 : infections à germes sensibles de la sphère ORL et bronchique, antibioprophylaxie chirurgicale. G3 infections ORL, respiratoires, urinaires formes injectables: -usage hospitalier, - infections sévères localisées ou générales à baciles gram négatif, -infections nosocomiales, antibioprophylaxie chirurgicale . Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Contre indications hypersensibilité aux béta-lactamines Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Interactions Lors de l'utilisation parentérale sous forme de perfusion, l'éventuelle compatibilité d'associations dans les liquides de perfusion est à vérifier. Sommaire Suivant Précédent

CEPHALOSPORINES Toxicité Les céphalosporines ont un index thérapeutique important. Une toxicité rénale a surtout été décrite avec les formes de première génération. Sommaire Suivant Précédent

MONOBACTAMES béta-lactamines monocycliques: Le seul représentant est l'aztréonam:AZACTAM* spectre d'activité étroit sur les bactéries gram – aérobies (pyocyanique , entérobactéries). n'est utilisable que par voie parentérale. indiqué dans les infections sévères bactériologiquement documentées. EI :TD, réaction hépatique transitoire (élévation des transaminases sériques et des PA), allergie croisée avec les autres béta-lactamines dans 1% des cas Sommaire Suivant Précédent

Conclusion Large famille dont le nombre de médicaments ne cesse d’ du fait: Index thérapeutique large Meilleure efficacité (bactéricides) Bactéricidie temps dépendant=>répartition des doses au cours de la journée Sommaire Suivant Précédent

EVALUATION 1-Parmi les Bêtalactamines suivantes quelles sont celles qui sont actives sur le bacille pyocyanique: a- carbénicilline : PYOPEN* b- mezlocilline : BAYPEN* c- ampicilline : TOTAPEN* d- eftazidine : FORTUM* e- cefadroxil : ORACEFAL*  2- Par rapport à la Pénicilline G, l’amoxicilline (HICONCIL*) a : a- un spectre élargi au staphylocoque b- un spectre élargi aux BGN c- une stabilité en milieu acide gastrique d- un moindre risque d’allergie e- une meilleure action sur le streptocoque REPONSE Sommaire REPONSE Suivant Précédent

REPONSE 1- a , b , d Sommaire Précédent

REPONSE 2- b ,c Sommaire Précédent

POUR PLUS D‘INFORMATION Devant une infection quelconque cliquez ici Le mécanisme d’action des différents antibiotiques est résumé dans le schéma suivant Sommaire Précédent