Traitement personnalisé du diabète de type 2 MEDICAMENTS Traitement personnalisé du diabète de type 2 DIETETIQUE EXERCICE

CAS CLINIQUE : Diabétique Hypertendu Monsieur D. M., 40 ans, consulte son médecin de famille en raison de son inquiétude sur son état de santé, liée aux antécédents de sa mère, diabétique et hypertendue, qui vient d’être admise en dialyse à l’âge de 64 ans. Enseignant, sédentaire, Monsieur D.M. a une obésité progressivement constituée avec un IMC de 30 kg/m² et un périmètre abdominal de 105 cm. Il est préoccupé par le risque de diabète et d’HTA.

CAS CLINIQUE : Diabétique Hypertendu Résultats auto-mesure de PA (matin et soir 1 fois par semaine) : PA moy. : 145/95 mmHg Résultats biologiques : Cholestérol total : 2.25 g/l HDL : 0.35 g/l ; LDL : 1.50 g/l Triglycérides : 2 g/l Glycémie à jeun : 1.42 g/l Micro albuminurie : négative Créatininémie : 12 mg/l (clearance 70 ml/mn) Kaliémie : 4 mmol/l FO : Normal ECG et Echo cardio : normaux

CAS CLINIQUE : Diabétique Hypertendu 1° - Quelle cible tensionnelle viser pour protéger au mieux ce patient ? 2° - En présence d’un diabète avec protéinurie et éventuellement insuf. rénale ? 3° - En cas d’antécédent d’infarctus du myocarde ? 4° - Que proposer à ce patient comme traitement multicible pour éviter les complications cardiovasculaires ?

CONTRÔLE INTENSIF DE LA PRESSION ARTERIELLE JUSQU’OU ? CHEZ LES DIABETIQUES DE TYPE 2 ACCORD BP TRIAL 2362 intensif (PAs < 120 mmHg) 4783 Diabétiques 2371 Standard (PAs < 140 mmHg) Moy. de Suivi : 4.7 ans . Age : 62 ans . IMC : 32 kg/m² . PAs : 139 mmHg . Durée diabète : 10 ans . HbA1c : 8.3 % . % Co-morbidités CV : similaires N. Engl J Med 2010

NEJM 2010

L’INTENSIFICATION TENSIONNELLE (PAs < 120 mmHg) NE REDUIT PAS LE RISQUE VASCULAIRE CHEZ LE DIABETIQUE ACCORD LP Trial CIBLES INTENSIF %/an STANDARD %/an Objectif principal composite Infarctus non mortel AVC Mortalité 1.87 ns 2.09 Infarctus myocarde non mortel AVC * Mortalité globale cardiovasculaire 1.13 ns 1.28 0.32 ns 0.53 1.28 ns 1.19 0.52 ns 0.49 * Eviter 1 AVC sur 5 ans Traiter intensivement : 89 patients * Pas de différence entre les cibles 130 et 140 mmHg N. Engl J Med 2010

EFFETS SECONDAIRES GRAVES ACCORD LP TRIAL TTT Intensif n = 2362 TTT Standard n = 2371 p Evénements sévères Hypotension Syncope Troubles du rythme 77 (3.3 %) 17 (0.7 %) 12 (0.5 %) 30 (1.27 %) 1 (0.04 %) 5 (0.21 %) 3 (0.13 %) < 0.001 NS 0.02 Hyperkaliémie Insuff Rénale Terminale Macroprotéinurie 9 (0.4 %) 59 (2.5 %) 143 (6.6 %) 1 (0.04 %) 58 (2.4 %) 192 (8.7 %) 0.01 NS N. Engl J Med 2010

protège rein et cerveau 2° Quelle cible tensionnelle viser en présence d’un diabète avec protéinurie et éventuellement insuffisance rénale ? PA < 125/85 mmHg protège rein et cerveau Pohl M.A. (IDNT) - J. Am. Soc. Nephrol. 2005 Scheen A.J. – ADVANCE Rev. Med. Liège 2007 De Galan B.E. – J. Am Soc Nephrol 2009 Chez le patient diabétique de type 2 avec néphropathie et sans coronaropathie Objectif raisonnable : TA 125/85 mmHg

CIBLE recommandée : TA < 140/85 Idéale systolique : 130 à 135 mmHg 3°- Quelle cible tensionnelle chez un diabétique hypertendu ayant présenté un infarctus du myocarde ? Risque CV Mortalité CV Incidence AVC PA mmHg 120 130 140 Cooper – Dehoff RM “INVEST” JAMA 2010 Bangalore S. “Meta analyse” Circulation 2011 Reboldi G. – J Hypertens 2011 Redon J. “Ontarget” J. Am Coll Cardiol 2012 CIBLE recommandée : TA < 140/85 Idéale systolique : 130 à 135 mmHg Idéale diastolique : 80 à 85 mmHg

PERSONNALISATION DU TRAITEMENT ANTI HYPERTENSEUR CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 Caractéristiques individuelles Pression systolo-diastolique (mmHg) Tout patient DT2 DT2 protéinurique non coronarien DT2 coronarien < 140/85 < 125/75 135/85 + 5

4° - Que proposer à ce patient comme traitements multicibles pour éviter les complications cardiovasculaires ? Diététique Exercice Antidiabétiques Statines Anti hypertenseurs Anti agrégants plaquettaires (aspirine) ?

CAS CLINIQUE : DIABETIQUE HYPERTENDU Que proposer pour éviter des complications CV ? (Diététique, exercice, etc…) BENEFICES DE L’ACTIVITE PHYSIQUE Mortalité : 30 % Morbidité CV : 20 – 35 % Diabète de type 2 : 60 % Cancers : 30 % Anxiété/Dépression : 30 %     

IMPACT DU TEMPS PASSE DEVANT L’ECRAN EN FONCTION DE L’ACTIVITE PHYSIQUE DE LOISIR Obesity Research 2005

IMPACT DU TEMPS PASSE DEVANT L’ECRAN EN FONCTION DE L’ACTIVITE PHYSIQUE DE LOISIR Obesity Research 2005

RISQUE DE SYNDROME METABOLIQUE ET TEMPS DE SEDENTARITE DE LOISIR CHEZ LES FEMMES Risque Relatif de Syndrome Métabolique 3 2 1 < 2 > 80 2 – 3 > 3 < 40 40 - 80 Télévision (h/jour) Lecture (min/jour) Bertrais S. – Obesity Research 2005

TELEVISION ET RISQUE DE DIABETE DE TYPE 2 JAMA 2011

TELEVISION ET RISQUE DE MALADIES CARDIO-VASCULAIRES JAMA 2011

TELEVISION ET MORTALITE GLOBALE JAMA 2011

Bénéfices Santé 60 – 75 min. Endurance intense Endurance modérée (3 j/semaine) 150 min/semaine Sédentarité Dose d’Activité Durée > intensité Pas plus de 2 jours sans activité Bénéfice lors d’un entrainement supervisé

+ EXERCICE ET GLYCEMIE + Noradrénaline Adrénaline Entrées Alimentaires Glucose Production hépatique Utilisation + Noradrénaline Adrénaline + Endurance : x de 2 à 4 fois Exercice Sprint : x de 14 à 20 fois

L’exercice en pratique DIABETE L’exercice en pratique Examens préalables : Test d’effort Fond d’œil Protéinurie/créatinine Définir le type d’activité et la progression Préférer la pratique en groupe (signaler le diabète) Intensifier l’autocontrôle Adapter les apports glucidiques Exercices modérés : marche, vélo, aquagym Si coronaropathie, HTA, Néphropathie, rétinopathie évoluée Eviter . Exercice intense . Fitness . Exercice dans les conditions de froid/chaleur Si "pieds à risque" Eviter . Squash . Tennis . Jogging

Multithérapies intensives Réduction de la mortalité avec le temps DIABETE DE TYPE 2 : Multithérapies intensives Réduction de la mortalité avec le temps

Données du Régime Général de l’Assurance Maladie DIABETIQUES TRAITES Données du Régime Général de l’Assurance Maladie 2000 - 2009 2001 2009 Insuline % 21.0 25.1 Anti HTA % 68.7 76.1 Statines % 23.9 51.6 Anti-agrégants plaquettaires % 25.8 35.3 Mortalité - 10 % RR : Diabétique vs Non diabétique 20 – 39 ans : x 3.5 40 – 49 ans : x 2.7 50 – 69 ans : x 1.75 70 – 80 ans : x 1.6

Steno-2: pourcentage de patients aux objectifs à 7.8 ans HbA1c<6.5% Cholesterol <175 mg/dl Triglycerides <150 mg/dl PAS <130 mm Hg PAD <80 mm Hg % p<0.0001 p=0.21 p=0.19 p=0.001 p=0.06 Int Conv Int Conv Int Conv Int Conv Int Conv STENO-2

Steno-2: pourcentage de patients aux objectifs à 7.8 ans Apports lipidiques <30% Exercice >150 min/semaine AG saturés <10% Non-fumeurs % p=0.09 p=0.02 p=0.13 p=0.58 Intensive Convent Intensive Convent Intensive Convent Intensive Convent STENO-2

Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans Décès d’origine CV, IDM, AVC Evénements CV majeurs (%) Décès d’origine CV, IDM, AVC Stratégie conventionnelle 60 RR -53% p=0.008 50 40 30 Stratégie intensive 20 10 + diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%) 2 4 5 8 3 7 6 1 Années Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant… - 59% Total mortality - 41% Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008

HbA1c et mortalité globale Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5% 21

Objectif consacré : 7 % mais… UN OBJECTIF PRUDENT : LA LECON DES ESSAIS RECENTS (ACCORD, VETERANS, ADVANCE) Objectif consacré : 7 % mais… Individualiser selon . Risque d'hypo . Présence de complications CV (ancienneté du diabète) . Age et Espérance de vie Contrôle plus strict à l'initiation  Effet mémoire bénéfique sur  complications CV (UKPDS : 1987 1997 2007)

Effets à long terme d’un contrôle glycémique strict précoce Etude UKPDS n=4072 DT2 nouvellement diagnostiqués, contrôle glycémique intensif vs conventionnel ) Fin de l’étude en 1997 (HbAc 7.0% vs 7.9%), suivi prolongé pendant 8.5 ans 10 9 8 7 6 0 5 10 15 5 10 1977 1997 2007 UKPDS Etude active Conventionnel Intensif (SU/insuline) Fin de l’intervention Suivi HbA1c (%) Fin du recueil des données biologiques Holman R et al NEJM 359: 1565-1576, 2008

ACCORD ADVANCE 25 Hypos sévères 16 % Hypos sévères 2.7 % 7,5% 8,2% Death any cause : + 22 % Cardiovascular death : + 35 % Non fatal infarction : - 24 % Microvascular events : - 14 % Nephropathy : - 21 % Macrovascular: NS Mortality: NS Hypos sévères 2.7 % Hypos sévères 16 % Départ 7,5% Arrivée: 6,5% Progressif Départ 8,2% Arrivée: 6,2% Rapide -1% -2% 25

Lien entre hypoglycémies et mortalité ? Exemple d’un CGMS avant une mort subite nocturne… Exemples d’ECG lors d’hypoglyémies sévères

Intensification Glycémique Risque Hypoglycémique "A LA CARTE" Agressive Intensification Glycémique Risque Hypoglycémique Prudente Facteurs de risque COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES Diabète récent Diabète ancien Sujet âgé

Sous surveillance et/ou recul nécessaire : a-GLP1, gliptines HbA1c (%) 7% METFORMINE Trithérapie ou Insuline intensive Bithérapie Monothérapie Bien validés : les anciens + SU ou + Insuline basale Valeur ajoutée du service médical rendu ? Acarbose, glinides Sous surveillance et/ou recul nécessaire : a-GLP1, gliptines

Marqueurs bio-cliniques TRAITEMENT DU DIABETE : Une vision globale et multicibles Suivi socio-éducatif Personnalité Mode de Vie Nutrition Marqueurs bio-cliniques prédictifs Répondeurs Non Répondeurs Tolérants Non Tolérants HbA1c : 7 % Hypoglycémies Seuil tolérable de prise de poids . Effet cardiovasculaire ? . Impact sur co-morbidité des maladies chroniques associées ? . Qualité de vie ? . Sécurité/Toxicité des associations médicamenteuses ? Insulinorésistance Inflammation Dyslipidémie HTA SERVICE MEDICAL RENDU (viscérale ?)

GAIN DE SANTE à coût acceptable Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants GAIN DE SANTE à coût acceptable (+ 1 an en bonne santé) Coût Plus couteux Moins efficace Très couteux Bénéfice faible Peu coûteux Très efficace Risques Toxicité Efficacité Moins couteux Moins efficace Moins couteux Bénéfique

BASES DE DONNEES DE L’ASSURANCE MALADIE ET SECURITE DU MEDICAMENT Développement Essais Cliniques Randomisés AMM Vigilance Notification spontanée Cohorte Observationnelle (cas-contrôles) SNIIRAM Système National d’Information Inter-Régime de l’Assurance Maladie Données sur le remboursement des soins et des Médicaments (ALD) PMSI Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information Données Médicales des Patients hospitalisés

Un patient s’inquiète des médicaments « surveillés » Que lui dire ? Les diabétiques insuffisamment traités ont des complications sévères Les traitements combinés des diabétiques au cours des 20 dernières années ont augmenté l’espérance de vie et réduit les complication des diabétiques . AMM = rapport bénéfices/risques favorable L’évaluation bénéfice/risque d’un nouveau médicament est considérablement renforcée par rapport à celle des anciens. . Un nouveau médicament a démontré ses bénéfices à 3 – 5 ans… mais nécessite un suivi à long terme. . Les nouveaux médicaments sont tous soumis à cette vigilance plus étroite et plus prolongée (Plan de gestion du risque) Si un patient veut arrêter le médicament  molécules plus anciennes et suivi plus étroit car pas toujours aussi bien évalués