Evaluation des DM innovants à l’hôpital : critères appréciant l’intérêt thérapeutique hospitalier Agnès Brouard Département Gestion, Information, Evaluation et Achats Pharmaceutiques (GIEAP) AGEPS AP-HP C’est un grand honneur pour moi d’être parmi vous et d’avoir été invitée à présenter un sujet qui me tient à cœur, l’éval et l’achat des DM à l’hopital. Il me tient à cœur car il constitue une partie de l’activité quotidienne du pharmacien à l’hopital et en ce qui concerne l’AP-HP, c’est le quotidien d’une petite équipe principalement constituée de pharmaciens, chargés d’animer le sec scientifique de la COMEDIMS de l’AP-H¨P et que j’ai le plaisir d’encadrer à l’Ageps, ex PCH. J’ai choisi pour illustrer cette problématique de l’appliquer aux ECA, encore appelées en langage moins académique stents actifs. DU DM 15 mars 2007

Introduction : le marché des DM = 18% marché Europe = 5% marché Monde ● Consommables ou Implantables ● Equipement lourds ● Instrumentation biomédicale ● Appareils et réactifs de biologie,de biochimie, d ’histologie, … 1Million références 8Mrd€ CA 2002 FRANCE 1- La définition du DM renvoie à des classes de produits très hétérogènes Consommables, implantables Equipement lourds : imagerie, blocs opératoires Appareils d’anesthésie réanimation Instrumentation biomédicale : radiologie interventionnelle, chirurgies, etc... Appareils et réactifs de biologie,de biochimie, d ’histologie, … 2- La situation en France sur le DM n’a rien de comparable à celle du médicament 1- Ce sont 800.000 références de DM commercialisées (10 000 à 80000 DM différents), correspondant à un CA d’env 8 Mrds€ des DM … 2- 3- A l’hôpital : 5.000 à 8.000 références dans un hôpital moyen de 2000 lits A l’AP-HP, 90.000 références dont 22.000 réellement consommées (politique de mise en marché par gamme de produits) Stents actifs : 100 références sous 2 noms de marque AP-HP Hop. Publics 2 à 3 Mrd CA 70.000 références 0.2Mdr€ CA DU DM 15 mars 2007

Bases réglementaires sur le DM La mise sur le marché : une réglementation récente Le marquage CE ( Directives Européennes DE 90/385 , DE 93/42 , DE 98/97 )  autorisation de mise sur le marché après démonstration préalable d’une évaluation de la sécurité performances - risques minimaux pour le patient (organisme notifié) Evaluation du service attendu : efficacité /tolérance  prise en charge (Haute Autorité en santé- CEPP) La matériovigilance : détection des failles de conception et fabrication et anomalies de fonctionnement ou vieillissement (Commission nationale de MV) Parler de l’évaluation et de l’achat des DM à l’hôpital, c’est tout d’abord, renvoyer à une réglementation extrêmement rigoureuse pour ne pas dire contraignante. Les DM sont soumis à une reglementation fondée sur 3 concepts - le marquage CE , organisqé à échelle EU et subordonnant la mm à la démonstration préalable d’une évaluation pouvant être très précaire basée sur sécurité performances; le fabriquant doit prouver qu’il a fait le maximum pour minimiser les risques d’utilisation de son produit. l’évaluation du service rendu (HAS) conditionnant la prise en charge - la mV, organisée au niveau national permettant la detection des failles de conception ou fab et celle des anomalies de fnt ou vieillissement DU DM 15 mars 2007

L’évaluation et l’achat à l’hôpital CHOIX / SELECTION QUALITE / SECURITE Limiter les stocks et les références à l’hôpital Missions des COMEDIMS Définition de la liste des produits dont l’usage est recommandé, recommandations de prescription et de bon usage, lutte contre la iatrogénie) Participation à la définition du contrat de bon usage (T2A) : respect des référentiels ( encadrement des spécialités et DM coûteux hors GHS) Le Code des marchés publics Principes fondamentaux : concurrence, transparence, égalité de traitement des fournisseurs (AO est la règle > 210.000€) Contraintes administratives : marché = contrat = engagement sur un montant minimum (importance de l’évaluation des besoins quantitatifs et qualitatifs), délais. SELECTION QUALITE/CHOIX CONTEXTE REGLEMENTE Le legislateur a confié aux Comedims le soin de définir la politique des produits de santé à l’hôpital (liste des produits, bon usage…); mode de financement des hopitaux complète ce rôle en demandant que les hop s’engage à faire du bon usage (contrats) Les règles de l’achat public doivent être conformes au CMP, application nationale de Directives EU (3 principes) DU DM 15 mars 2007

Evaluation : de l’animal à l’homme MED Efficacité / Tolérance Service Médical Rendu / ASMR ITH Suivi effets II Préclinique Clinique AMM/ AFSSaPS Com.Trans parence/HAS COMEDIMS/Hopital PHV/ DM Performances/risques Service Rendu/ASR Clinique/Analyse de risques Marquage CE/ Organisme notifié CEPP/HAS MV/ DU DM 15 mars 2007

La COMEDIMS (Décret 26 décembre 2000 relatif aux pharmacies à usage intérieur, modifié en 2002, 2004) Composition Quota membres : 20, ½ CME, pharmaciens < médecins mais > 1/3 médecins composée en plus de : Représentant du CLIN Correspondant local de matériovigilance Correspondant centre de pharmacovigilance Préparateur en pharmacie Directeurs ou collaborateurs de son choix Elections des membres pour 4 ans renouvelable Réunion au moins trois fois par an Rapport d’activité annuel DU DM 15 mars 2007

Ordonnance 2005-406 du 2 mai 2005 « Art. L. 6144-1. Création d’une CME dans chaque établissement de soins « II. - La CME comporte au moins une sous-commission spécialisée, en vue de participer par ses avis à l'élaboration de la politique d'amélioration continue de la qualité et de la sécurité des soins, notamment en ce qui concerne : « 1° Le dispositif de vigilance destiné à garantir la sécurité sanitaire des produits de santé « 2° La lutte contre les infections nosocomiales « 3° La définition de la politique du médicament et des dispositifs médicaux stériles et l'organisation de la lutte contre les affections iatrogènes « 4° La prise en charge de la douleur « Cette sous-commission ou ces sous-commissions spécialisées comportent, outre des membres désignés par la commission médicale d'établissement, les professionnels médicaux ou non médicaux dont l'expertise est nécessaire à l'exercice de ces missions. » DU DM 15 mars 2007

L’évaluation par le CODIMS Objectifs : Définition de la liste de DMS dont l’utilisation est recommandée (en vue de leur mise en marché) : Avis favorable achat sans concurrence Avis pour mise en concurrence (lots et critères de choix) Avis défavorable Recommandations de bon usage : Référentiel et niveaux d’indications (T2A) Indications reconnues , pertinentes ou non reconnues conditionnant le remboursement ou non DU DM 15 mars 2007

L’évaluation par le CODIMS Expertise interne : « dossier type » de DM innovant Fiche d’informations techniques (renseignements administratifs, informations techniques sur le dispositif, indication(s) revendiquée(s), rapports et tirés à part d’essais cliniques, stérilisation, conservation, stockage, sécurité technique et microbiologique, conseils d’utilisation, marquage CE Dossier d’études cliniques, avis CEPP (HAS) sur le service médical attendu et son amélioration, recul d’utilisation, matériovigilance… DU DM 15 mars 2007

Evaluation clinique (Exigences essentielles Dir Evaluation clinique (Exigences essentielles Dir.93/42 CEE 14 juin 1993- Annexe X) En règle générale, la confirmation du respect des exigences confirmant les caractéristiques et performances visées à l’Annexe I points 1 et 3 dans des conditions normales d’utilisation d’un dispositif ainsi que l’évaluation des effets secondaires indésirables, doivent être fondées sur des données cliniques, en particulier en ce qui concerne les DI et les DM de classe III. L’adéquation des données cliniques se base, en tenant compte le cas échéant des normes harmonisées pertinentes sur : Soit un recueil de la littérature scientifique pertinente actuellement disponible au sujet de l’utilisation prévue du dispositif et des techniques qu’il met en œuvre, ainsi que le cas échéant, un rapport écrit contenant une évaluation critique de ce recueil Soit les résultats de toutes les investigations cliniques réalisées y compris celles effectuées conformément au point 2 . DU DM 15 mars 2007

Evaluation clinique (Exigences essentielles Dir Evaluation clinique (Exigences essentielles Dir.93/42 CEE 14 juin 1993- Annexe I) Point 1 : Conception et fabrication telle que utilisation ne compromette pas état clinique et sécurité des patients Point 2 : analyse de risque, mesures de protection et information des utilisateurs Point 3 : performances conformes aux informations DU DM 15 mars 2007

Contexte réglementaire européen Directive 93/42/CEE Annexe X : Evaluation clinique Normes EN ISO 14155-1&2 Annexe I : exigences essent. Documentation / conception –performance-risques Article 15 : « Possibilité pour le fabricant d’entamer des Investigations cliniques … » DM classe III, les DMI et invasifs long terme classe IIa ou IIb : 60jours après info des autorités compétentes Autres : immédtt après notification DU DM 15 mars 2007

Projet de révision de la directive CE 93/42 Soumis aux commentaires du public en 2005-2006 Recours aux investigations cliniques beaucoup plus fréquents, notamment pour le DMI et DMI actifs. Dossier bibliographique apportant les preuves d’équivalence des produits beaucoup plus précis (sécurité, performances, caractéristiques techniques….). DU DM 15 mars 2007

L’évaluation par le CODIMS Niveau de preuve (adapté Sackett & Al) Niveau 1 : Essais contrôlés randomisés avec résultats indiscutables (méthodologiquement) Niveau 2 : Essais contrôlés non randomisés bien conduits Niveau 3 : Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par exemple) Niveau 4 : Etude cas témoins (essais contrôlés présentant des biais) Niveau 5 : Etudes rétrospectives et cas cliniques (série de malades). Toute étude fortement biaisée DU DM 15 mars 2007

L’évaluation par le CODIMS Note d’intérêt thérapeutique hospitalier (informations similaires à celles demandées par la CEPP mais recentrées sur l’intérêt hospitalier ) : caractérisation des populations, intérêt thérapeutique hospitalier (performance, gravité de la pathologie ou du handicap), produits de comparaison, évaluation médico-économique. DU DM 15 mars 2007

L’évaluation par le CODIMS Expertise externe : Sollicitation d’experts demandeurs et non demandeurs (AP-HP ou hors AP-HP si besoin) Réunion du CODIMS Constitué de membres nommés : médecins, pharmaciens, représentants de l’administration, cadres de soins Synthèse des avis d’experts Discussion et conclusion DU DM 15 mars 2007

Les grandes lignes de l’expertise Recherche de synthèse entre expertise interne (études cliniques), NITH, expertise externe (poids des avis respectifs) et avis de CODIMS Recherche de cohérence entre les avis rendus lorsque situations similaires Des DM implantables en grande majorité Quelques exemples. DU DM 15 mars 2007

Conclusion DM innovants Expertise interne NITH Avis d’experts Avis CODIMS Corcap® Etudes cliniques FIM : oui Autres : faible niveau et sursis Qualité 3 (bonne) Discordants : place dans la prise en charge à préciser Sursis à statuer en attente résultats étude EU 10.000€ Catch® Etudes cliniques : aucune Analogie avec autre DM Qualité 2 (moyenne) Concordants : favorables +/- PHRC Pas d’alternatives dans cette situation Favorable + suivi avec registre 3.000e Vascular Plug Amplatzer® Eudes cliniques : séries de cas Agrément FDA Dépôt CEPP en cours Qualité 1 (médiocre) Tous très concordants : définition précise des situations d’utilisation Favorable sous réserve d’utilisation dans certaines indications 600€ Zuidex Etudes cliniques : non comparataives, faibles effectifs Place dans la stratégie inconnue Registre mis en place Défavorable Favorable DU DM 15 mars 2007

Conclusion DM innovants Expertise interne NITH Avis d’experts Avis CODIMS Floseal ® Etudes cliniques : Comparatives versus comparateur non commercialisé France Qualité 1 (médiocre) Discordants : positionnement ?? Défavorable Kyph x ® Eudes cliniques : Une seule comparative rétrospective vs vertébroplastie Agrément FDA Qualité 3 (bonne) Concordants : manque d’évaluation par rapport technique reconnue référente 3.500€ Sigmavisc® Etudes cliniques : faible niveau (cas) Discordants et deux avec réserve (EII chez l’animal) 70€ DU DM 15 mars 2007

Conclusion : Missions d’évaluation obligatoires et complexes : spécificité du DM Données littérature inexistantes ou lacunaires  Etudes cliniques niveau de preuve scientifique souvent faible Pas exigences marquage CE pour les études cliniques évolutions indispensables de la réglementation (en cours) Difficulté ECR et rôle des registres Coût (Evolutivité des DM  application des résultats sur une durée de temps parfois éphémère  peu de rentabilité pour les firmes) Méthodologie : choix comparateur (technique, DM ?) aveugle, n patients + tous les pré-requis habituels qualité méthodo EC Même si elles existent, sont elles pertinentes ? Importance de l’évaluation de l’ASR par la Haute autorité et agrément FDA Note d’intérêt thérapeutique : place dans la stratégie thérapeutique et population cible Les experts rôle très important (mais déclaration des conflits d’intérêts) : Evaluation DM est « opérateur dépendant » Intérêt du regroupement des problématiques par les collégiales DU DM 15 mars 2007