Immunité des Tumeurs Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomes Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires, adipeuses) : sarcomes Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomes

Immunité des tumeurs Découverte de l’immunité anti-tumorale : XIX siècle : régression de tumeurs lors d’épisodes infectieux Injection d’extraits bactériens à des souris présentant une tumeur : nécrose hémorragique : découverte du TNF-a Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés Infiltration de la tumeur par des LT et NK : pronostic plus favorable Reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire : T. Boon 1992 (Bruxelles) Biopsie de tumeur cultivée en présence de lymphocytes du malade : prolifération des lymphocytes Clonage des lymphocytes, sélection de sous-populations tumorales et identification des gènes par comparaison de différentes sous-populations

Ag tumoraux spécifiques Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime pas dans les cellules normales adultes : MAGE-1, 2, 3, 12, BAGE, GAGE, NY-ES0, PRAME alphafoetoprotéine (ag oncofoetal) Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des modifications post translationnelles : MUC1 (Ca 15.3) Ag produits de gènes dont l’expression est anormale : Her-2/neu (surexpression du gène) Ag provenant de mutations Cdk-4, b-caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl 5. Ag viraux: virus du Papillome (cancer du col utérin : HPV 16 et18), Hépatite B,C (hépatocarcinomes) EBV (cofacteur du lymphome de Burkitt) ou bactériens : Helicobacter pilori (cancer gastrique)

Ag associés aux tumeurs Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et certaines cellules normales : leur surexpression les rend immunogéniques Ag mélanocytaires : MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2 (tyrosinase-related protein 1 ou 2) Ag prostatique : PSMA Ag carcino-embryonnaire: ACE Ag rénal :RU2, alt-M-CSF

Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance Faible immunogénicité de la tumeur : Pas de présentation des peptides (nouveaux ag) Diminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expression b2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK? Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des LT Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur : Synthèse de TGF-b, IL-10 Inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3 Défaut d’accés de la tumeur aux CpAg et aux cellules effectrices (LT) : Synthèse de collagène : barrière physique Présence de LT régulateurs

LT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibition CTLA-4 B7-H4 (régulateur -) B7 IL-10, TGF-b CpAg Perforine granzymes Induction IDO par la CD :  tryptophane LT LT LT ANERGIE LT ARRÊT CYCLE CELLULAIRE APOPTOSE LT et CD DYSFONCTIONNEMENT CMH, B7, IL-12 ANERGIE APOPTOSE IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase :métabolise le tryptophane

Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance Adaptation de la tumeur Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac) Sélection de variants Sélection de cellules résistantes à la lyse (surexpression de Bcl-2, perte de Fas) Mutations p53 Inadéquation des capacités du système immunitaire par rapport à la prolifération tumorale

Vaccins Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD16 NK Ac anti-ag de tumeur (Herceptin, Rituximab) Immunotoxines, radioisotopes NK Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD3 Cytokines Immunocytokines IL-2 Cellule tumorale LT Cellule dendritique Lysat de tumeur,cellules nécrotiques Protéine ou peptide tumoral ADNc codant pour un ag tumoral (vecteur ou ADN nu) ARN CTL Cellule tumorale transfectée par ADNc codant pour des molécules de costimulation ou des cytokines

Ciblage des LT régulateurs : Tumeur humaine Nouvelles Thérapies Immunothérapie Thérapie traditionnelle Ciblage des LT régulateurs : -déplétion : Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25, cyclophosphamide -blocage du traffic des LT rég vers la tumeur (anti-CCL22) -blocage de la différenciation et des voies de signalisation (FoxP3) Ciblage des molécules suppressives : -blocage des molécules suppressives (B7-H1, B7-H4, IDO) sur les CpAg -blocage des molécules suppressives (CTLA-4 sur les LT) -blocage des molécules suppressives solubles (TGF-b, IL-10, VEGF, COX2) -Vaccination -CD -Cytokines…… Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Thérapie anti-angiogènique Thérapie combinée