La régulation glycémique stricte ne doit pas être utilisée chez tous les malades de réanimation médicale M. Casez-Brasseur A. Desrumaux DESC mai 2006 CONTROVERSE

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t- elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale III. Les risques de l’IIT pour tous IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions VI. Que faire?

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t-elle autant d’intérêt? –1.Historique –2.Physiopathologie –3.Etude princeps G.Van den Berghe 2001 II. L’IIT en réanimation médicale III. Les dangers de l’IIT pour tous IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions VI. Alors que faire?

1.Historique Hyperglycémie sévère : –Augmentation de la sécrétion des catécholamines –Augmentation plasmatique du cortisol et du glucagon « aggravée » par les thérapeutiques actuelles Évolution vers un contrôle strict des glycémies

2.Physiopathologie Diminution de la toxicité glucidique (production R*) Effets bénéfiques directs de l’insulinothérapie: –Correction du profil lipidique –Diminution du syndrome inflammatoire –Activation du système immunitaire –Protection du tissu myocardique

3. Etude de Van den Berghe 2001: l’insulinothérapie intensive chez les patients de réanimation chirurgicale Étude prospective, randomisée Le contrôle strict de la glycémie ( mg/dL) chez patients de réanimation chirurgicale diminue la mortalité de 8 à 4,6%, soit une réduction de 34% de mortalité

Les critiques de l’étude GVDB 2001 (1) Etude monocentrique Pas de double aveugle Mortalité élevée par rapport aux scores de gravité (APACHE) Majorité de post-op de chirurgie cardiaque (63%)

Les critiques de l’étude GVDB 2001 (2) Nutrition parentérale précoce post opératoire ( g glc/24h) La vraie ccl de l’étude: C’est le ttt de l’hyperglycémie provovoquée qui a amélioré le pronostic! Étude arrêtée en cours de route pour bénéfice:méfiance car exagération des résultats positifs Montori et al Randomized trials stopped early for benefit JAMA 2005

Les critiques de l’étude GVDB 2001 (3) EVIDENCE BASED MEDICINE, recommandation grade C EVIDENCE BIASED MEDICINE car malgré cela de nombreux services ont adopté l’IIT Consentement des patients en attendant le résultat des études randomisées multicentriques… Est –il licite d’extrapoler les résultats biaisés à une population différente?

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’IITen réanimation suscite-t- elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale –étude G.van den Berghe 2006 –Étude de Krinsley III. Les dangers de l’IIT pour tous IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions VI. Conclusions

767 Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU Van Den Berghe G et al NEJM, février Monocentrique - Double aveugle impossible

p =0,31

Mortalité dans le groupe “< 3 jours” : II 56/209 (26,8%) vs IC 42/224 (18,8%) – p: 0,05 – 0,35 – 0,41 en fonction du test et des ajustements utilisés Contrôle glycémique: –Hypoglycémie plus fréquente (18% vs 3%) mais moins sévère dans le groupe II

Seuil des 3 jours? Difficulté d’ estimer la durée d’hospitalisation Pourquoi alors que la gravité est plus élevée en ICU, la réduction de la mortalité n’est pas démontrée?

800 patients médicaux et chirurgicaux Comparaison avant - après l’instauration d’un protocole d’insulinothérapie Pas de randomisation possible Krinsley et al. Mayo Clin Proc. août 2004

Hypoglycémies… Diminution de la mortalité globale mais associée à d’autres modifications de la prise en charge initiale (VM,protéine C recombinée) Pas de modification dans l’incidence des complications infectieuses acquises

Autres modifications de la PEC Témoin de la qualité des soins

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t- elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale III. Les risques de l’IIT pour tous –Moritoki –DIGAMI –CREATE –Trauma crânien –En pédiatrie IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions VI. Alors que faire?

III. Les dangers de l’IIT pour tous: 1. Les effets bénéfiques de l’IIT sont différents en fonction de la population cible Moritoki et al Am J Resp Crit Care Med DNID et SCA 3. En pédiatrie 4.Le traumatisé crânien

1.Intensive insulin therapy in post operative intensive care unit patients Moritoki et al Am J Resp Crit Care Med 2005 Étude rétrospective multicentrique australienne Sélection – 1 cohorte de 783 patients comparables au groupe IIT de l’étude de GVDB 2001 – 4 cohortes de patients 4150 post opératoires consécutifs ventilés Dans ces 5 cohortes calcul du NNT et NNH à partir du risque/ bénéfice de l’étude précitée

1.Intensive insulin therapy in post operative intensive care unit patients Moritoki et al Am J Resp Crit Care Med 2005 La glycémie de la cohorte sélectionnée est similaire à celle du gp ttt conventionnel de GVDB 2001 Diminution du risque de mortalité avec IIT:NNT= 102 pour éviter un mort et NNH =13 patients pour causer une hypoglycémie Hopital A et C : chirurgie cardiaque basse mortalité donc IIt peu utile contrairement à hopital B et D avec mortalité plus elevée NNT plus bas donc l’IIT serait intéressante NNH et NNT variables selon la population traitée

1.Intensive insulin therapy in post operative intensive care unit patients Moritoki et al Am J Resp Crit Care Med 2005

2. IDM et diabète type 2: Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction( DIGAMI2): effects on mortality and morbidity Malmberg et al. European heart Journal 2005 N = 1253/3000 prévus Patients avec IDM randomisés en 3 gp –Gp 1 : contrôle glycémique aigu strict 24 h puis insulinothérapie sous cut –Gp 2 contrôle glycémique aigu strict 24 h puis ttt conventionnel avec les memes objectis glc –Gp 3 ttt std selon pratiques locales Hypoglycémie: –Gp 1 : 12.7% dont 27 % symptomatique –Gp 2 : 9.6% dont 39% symptomatique –Gp 3 : 1% dont 33% symptomatique

Pas d’intérêt sur la mortalité d’une insulinothérapie intensive pour les patients diabétiques présentant un IDM… Maintien d’une glycémie correcte… logique chez les diabétiques…

3.Syndrome coronarien aigu Mehta et al Etude CREATE- ECLA Clinical trial of reviparin and metabolic modulation in acute myocardial infarction treatment patients avec sus-ST randomisés en 2 gp GIK/standard: pas d’amélioration du pronostic et de morbidité malgré une diminution de la glycémie

3. Chez le diabétique I l semble que la régulation glc puisse être moins stricte:l’hyperglycémie est bien corrélée à un mauvais pronostic mais à même mortalité, le taux de glc était sup chez les diabétiques Rady et al Mayo Clin Pro 2006 Il n’y a donc pas un seuil glycémique

4.Le traumatisé crânien L’utilisation du glc dans le cerveau ne dépend pas de l’insuline, le cerveau pourrait trouver un avantage à une hyperglycémie modérée Les TC seraient ils plus vulnérables aux lésions cérébrales dues à l’hypoglycémie?

4.Le traumatisé crânien Augmentation des marqueurs de souffrance cérébrale –IIT vs ITconventionnelle chez le TC: diminution des taux de glc sans modification du métabolisme. Vespa et al Crit care med 2006 Ce qui est acquis: le contrôle strict de la glycémie ↓ l’incidence de sepsis et de MOF moins retrouvés chez le TC. Il semble donc prématuré d ’appliquer l’iit dans le TC

5.Et en pédiatrie… Peu d’étude Crainte majeure de l’hypoglycémie Se présente souvent avec une hypoglycémie sévère Guidelines: pas de place pour l’insulinothérapie en 1° intention

Les malades ne se ressemblent pas

Les traitements ne peuvent pas être les mêmes

Les malades ne se ressemblent pas Les traitements ne peuvent pas être les mêmes L’IIT pour tous les malades = simpliste

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t- elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale III. Les dangers de l’IIT pour tous IV. Les risques de l’insuline –Hypoglycémie et conséquences –Autres effets délétères –L’insuffisance rénale et hépatique –VISEP V. Quelques réflexions VI. Alors que faire?

Les conséquences de l’hypoglycémie Le glc plasmatique est le principal combustible métabolique du cerveau qu’il ne peut ni synthétiser ni stocker Coma hypoglycémique Encéphalopathie chronique post- hypoglycémique

Autres effets délétères de l’insuline Hypotension lors d’hypoglycémie induite par l’insuline chez des patients présentant une dysautonomie Neurology 1986 Brown et al insulin induced hypotension and neurogenic orthostatic hypotension L’insuline diminue la réponse adrénergique chez le diabétique Lourdeur de soins et coût

Et l’insuffisant rénal? Et l’insuffisant hépatique? METABOLISME Inactivée principalement au niveau du foie. Coupure des ponts disulfures sous l'action d'une glutathion insuline transhydrogénase, puis hydrolyse des chaînes peptidiques. ELIMINATION RENALE Filtration par le glomérule Réabsorption par le TCD Destruction par les cellules tubulaires rénales

Et l’insuffisant rénal? Et l’insuffisant hépatique? Métabolisme de l’insuline quid de l’insuffisance rénale et hépatique, toutes deux défaillances fq en réanimation L’insuffisance hépatique aigue grave  hypoglycémie csq d’une insulinémie élevée, NGG diminuée et inaptitude à mobiliser stock de glycogène

Etude allemande interrompue en cours de route pour hypoglycémie VISEP Intensive insulin therapy in severe sepsis Brunkhorst et al Inclusion : Chocs septiques adultes, < H24, 2 randomisations (4 gp) – remplissage vasculaire cristalloide/colloide – régulation glycémique stricte/conventionnelle EndPoint : mortalité à J28 (- 10%) SOFA score (- 1,2)

Intensive insulin therapy in severe sepsis (VISEP, « étude allemande ») Classique Intensifp Glucose1,7 +/- 2,91,13 +/- 1,8 Caloriesenviron 1000 Calj NS Mortalité J28 24,7 % 26 % 0,7 Mortalité J90 35 % 36 % 0,7 SOFApas de diff 0,85

Etude VISEP –Arrêt du bras « intensif » après la 2° analyse intérimaire (2/3 patients inclus) –18 % vs 4, 5 % hypoglycémies

Etude VISEP -Pas assez puissant -MAIS : calcul « Number needed to treat » -Pour sauver 1 patients :NNT= 26 patients -Pour avoir 1 hypoglycémie :NNH= 3 patients

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t- elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale III. Les dangers de l’IIT pour tous IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions –Et les traitements actuels…. –Si l’on adaptait le traitement… –Les plus graves sont les plus malades… VI. Alors que faire?

Action hyperglycémiante… La Corticothérapie… Les Amines… La Nutrition entérale ou parentérale précoce…

3 groupes: 1- HbA1C normale 2- HbA1C élevée 3- HbA1C non « déterminable » Le sous-groupe présentant une HbA1C aux limites inférieures de la normale présente moins d’hyperglycémies et elles sont moins intenses… Relationship of baseline glucose homeostasis to hyperglycemia during medical critical illness Chest 2004 Cely et al. Si l’on cherchait à ajuster ce traitement….

Détection de niveaux élevés de glycémie = témoin de la gravité du tableau initial? Corrélation positive entre la dose moyenne d’insuline administrée et le taux de mortalité Glucose control and mortality in criticall ill patients. Finney et al (JAMA 2003) Les plus graves sont les plus malades….

Régulation glycémique stricte chez TOUS les malades de réanimation médicale? I. Pourquoi l’insulinothérapie intensive (IIT) en réanimation suscite-t-elle autant d’intérêt? II. L’IIT en réanimation médicale III. Les dangers de l’IIT pour tous IV. Les dangers de l’insuline V. Quelques réflexions VI. Alors que faire?

En pratique Médecine individuelle :il convient d’adapter les objectifs glycémiques à chaque patient. Rapport risque/Bénéfice et coût/bénéfice; À adapter à la durée prévue du séjour Dosage HbA1C? Sécurité de l’IIT: Monitorage continu de la glycémie Maran et al Continuous subcutaneous glucose monitoring in diabetic patients Diabetes Care 2002

D’autres études en attente… Attente des résultats: –NICE-SUGAR The Normoglycemia in Intensive Care Evaluation (n=5000) essai phase IV australie et NZ –GLUControl trial (n=3500)

QCM L’insulinothérapie intensive doit s’appliquer à TOUS les patients de réanimation médicale? –Oui –Non

QCM L’insulinothérapie intensive doit s’appliquer à TOUS les patients de réanimation médicale? –Oui –Non