Les antiviraux (hors antirétroviraux) Thomas Dantin Pharmacien CHU Nice 7 Novembre 2014 Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Introduction Nombre d’antiviraux limités malgré la recherche intensives ces dernières années Réplication virale intracellulaire : un antiviral idéal doit inhiber différents évènements spécifiquement viraux, tels que l’attachement cellulaire, la décapsidation, l’assemblage. Hors actuellement, la majorité des antiviraux cible la synthèse d’acides nucléiques. Risque d’interférence avec les métabolismes cellulaires responsable de toxicité cellulaire. Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Introduction Les antiviraux ne sont actifs que sur les virus en phase réplicative Ils n’éliminent pas les virus ne se répliquant pas ou latents La réplication peut reprendre lorsque l’antiviral est éliminé Les antiviraux disponibles sont virustatiques et non virucides. Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Les antiviraux Infections virales Antiviraux disponibles Surveillance Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Les antiviraux Infections virales Grippe Herpesvirus (HSV), zona, varicelle CMV Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Ne se substitue pas à la vaccination antigrippale Oseltamivir TAMIFLU Disponible en voie orale seulement Gelules de 30 mg, 45 mg et 75 mg Et suspension buvable à 6mg/ml ou 12 mg/ml Adulte et enfant à partir de 12 mois Zanamivir RELENZA Disponible en inhalation par voie orale 5 disques de 4 récipients unidoses, 5 mg/unidose avec un système Diskhaler Adulte et enfant à partir de 5 ans

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Indications des anti-grippaux Oseltamivir TAMIFLU Traitement de la grippe à virus A et B à débuter dans les 2 jours suivant l’apparition des symptômes grippaux en période de circulation du virus et à poursuivre pendant 5 jours Interet clinique faible. A réserver aux patients avec facteurs de risque et aux formes cliniques graves. Prophylaxie post-exposition de la grippe à virus A et B A poursuivre pendant 10 jours Prophylaxie de la grippe en période épidémique traitement pouvant aller jusqu’à 6 semaines

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Indications des anti-grippaux Zanamivir RELENZA Traitement de la grippe à virus A et B à débuter dans les 2 jours suivant l’apparition des symptômes grippaux en période de circulation du virus à poursuivre pendant 5 jours Prévention de la grippe à virus A et B chez l’adulte et l’enfant de plus de 5 ans Après un contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans l’entourage familial et dans les cas exceptionnels d’inadéquation entre les souches virales circulantes et vaccinales, en cas de pandémie grippale A poursuivre pendant 10 jours

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Posologie des anti-grippaux Oseltamivir TAMIFLU Traitement de la grippe Adulte 75mg 2 fois par jour Enfant > 40kg 75mg 2 fois par jour Enfant > 23 kg et < 40 kg 60 mg 2 fois par jour Enfant > 15 kg et < 23 kg 45 mg 2 fois par jour Enfant > 12 mois et < 15 kg 30 mg 2 fois par jour Prophylaxie post exposition de la grippe Adulte et enfant > 13 ans 75mg 1 fois par jour Enfant > 40kg 75mg 1 fois par jour Enfant > 23 kg et < 40 kg 60 mg 1 fois par jour Enfant > 15 kg et < 23 kg 45 mg 1 fois par jour Enfant > 12 mois et < 15 kg 30 mg 1 fois par jour

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Posologie des anti-grippaux Zanamivir RELENZA Traitement de la grippe en inhalation par voie orale Adulte et enfant > 5 ans 2 inhalations (2 x 5 mg) matin et soir soit 20 mg / jour pendant 5 jours Prophylaxie post exposition de la grippe Adulte et enfant > 5 ans 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour soit 10 mg / jour pendant 10 jours

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases Effets indésirables Oseltamivir TAMIFLU Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, plus rarement céphalées, vertiges, troubles visuels, fatigue, insomnies, épistaxis, rashs cutanés, réactions allergiques Zanamivir RELENZA Bronchospasme (très rare, surtout en cas d’asthme ou de BPCO) : arret immédiat et administration d’un bronchodilatateur d’action rapide Troubles gastro-intestinaux Troubles du comportement

Grippe et antigrippaux du groupe inhibiteurs des neuraminidases La prévention de le grippe repose avant tout sur la vaccination anti-grippale annuelle, qui assure une protection correcte contre la grippe (70 à 95% des cas) Protection apparaissant 10 à 15 jours après l’injection et persistant pendant un an

Infections à Herpesvirus Herpes simplex virus Virus Varicelle Zona

Les antiherpesviridae Aciclovir ZOVIRAX présentations Forme intraveineuse : flacons de 250 et 500 mg Forme orale : comprimés à 200 et 800 mg Suspension à 200 et 800 mg

Les antiherpesviridae Aciclovir ZOVIRAX Indications Infections à Herpes Simplex Virus (HSV)

Les antiherpesviridae Aciclovir ZOVIRAX Indications Zona Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique et aux formes sévères par l’extension ou par l’évolutivité des lésions ou par le terrain sous-jacent (immunodéprimé) Zona cutané de l’immunocompétent : pas d’AMM en France Zona ophtalmique de l’immunocompétent : 5 cp/j pdt 7 jours Zona grave de l’adulte immunocompétent : 10 à 15mg/kg/8h par voie parentérale Zona de l’immunodéprimé : 10 à 15mg/kg/8h par voie parentérale

Les antiherpesviridae Aciclovir ZOVIRAX Indications Varicelle Patient immunocompétent Enfant : aucune indication Adulte : les formes sévères par l’extension ou l’évolutivité des lésions(complications pulmonaires) nécessitent la voie parentérale à 10 à 15mg/kg/8h pendant 10 jours Patient immunodéprimé Chez l’adulte et l’enfant immunodéprimé, nécessité d’une administration par perfusion intraveineuse, à 10 à 15mg/kg/8h pendant au moins 10 jours

Les antiherpesviridae Valaciclovir ZELITREX Présentations Forme orale : comprimés à 500 mg Indications Herpes génital Zona Prévention des douleurs associées au zona (réduction de leur durée et de leur fréquence) chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique. Le traitement doit être débuté au plus tard dans les 72 heures suivant l’apparition des premières manifestations cutanées. Prévention des infections à CMV apres greffe d’organe 4 cps à 500 mg per os, habituellement pendant 90 jours

Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

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Les antiherpesviridae Aciclovir ZOVIRAX et Valaciclovir ZELITREX Tolérance Bien toléré Adaptation de la posologie en cas d’insuffisance rénale

Infections à Cytomégalovirus (CMV) Caractéristiques Contamination par contact avec la salive, les urines et les gouttelettes d’expectoration 50 % de la population est porteuse de CMV Clinique Adulte immunocompétent : primo-infection est asymptomatique Adulte immunodéprimé : atteintes pulmonaires, rétine, hépatique…  CMV est une cause majeure de morbidité et mortalité

Les anti-CMV Ganciclovir CYMEVAN Structure Mécanisme d’action Analogue acyclique de nucléosides Mécanisme d’action Après pénétration intracellulaire, le ganciclovir est transformé en sa forme active, le ganciclovir-triphosphate. La forme active inhibe l’ADN-polymérase et s’incorpore à l’ADN, bloquant la synthèse de l’ADN viral. Spectre d’action Actif sur les souches de CMV humain et d’autres virus du groupe Herpes (HSV et à un moindre degré VZV) Présentation Perfusion IV : flacon à 500 mg

Les anti-CMV Ganciclovir CYMEVAN Indications Infections à CMV chez les patients infectés par le VIH Rétinites Traitement par voie générale Traitement d’attaque : 5 mg/ kg/ 12h en perfusion IV jusqu’à cicatrisation complète des lésions au fond d’œil (généralement 2 à 3 semaines) Traitement d’entretien : objectif : retarder le plus possible les rechutes, s’impose tant que persiste le déficit immunitaire. Posologie 5mg/kg/jour. Traitement de référence, mais traitement per os par valganciclovir doit être privilégié, car moins de complications potentielles liées à l’abord veineux. Traitement local par injection intra vitréenne Traitement d’attaque : 400 μg 2 fois par semaine Traitement d’entretien : 400 μg une fois par semaine Localisation gastro-intestinale Traitement d’attaque : ganciclovir 5 mg/ kg/ 12h pendant 14 jours Traitement d’entretien non systématique

Les anti-CMV Ganciclovir CYMEVAN Indications Infections à CMV chez les patients ayant une immunodépression due à une autre cause Traitement curatif : 5 mg/kg en perfusion de 1h toutes les 12 heures pendant au moins 21 jours Traitement précoce de l’infection à CMV 5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 7 jours dès l’isolement du CMV dans les prélèvements systématiques effectués chez les greffés. Puis 5mg/kg/j usqu’à J100 à 120 post-greffe.

Les anti-CMV Ganciclovir CYMEVAN Effets indésirables troubles hématologiques (neutropénie surtout, thrombopénie, anémie)

Les anti-CMV Valganciclovir ROVALCYTE Prodrogue du ganciclovir utilisable per os Présentation Cp 450 mg Poudre pour solution buvable à 50mg/ml Indications Rétinites à CMV Traitement d’attaque 900 mg x 2 par jour pdt 21 jours Traitement d’entretien chez les patients VIH (900 mg/jour en 1 prise) Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d’organes solides (permet d’éviter la voie intraveineuse pour le ganciclovir)

Les anti-CMV Foscarnet FOSCAVIR Présentation Indications Flacon de 6g 250ml pour perfusion IV lente Indications Traitement de la rétinite et des atteintes digestives (colite, oesophagite) à CMV chez les patients infectés par le VIH au stade du sida (rémission totale ou partielle de la rétinite dans 80 à 90% des cas) Traitement d’attaque des infections muco-cutanées à Herpes simplex virus (HSV) résistants ou insensibles à l’aciclovir chez les patients immunodéprimés

Les anti-CMV Foscarnet FOSCAVIR Effets indésirables (fréquents) Néphrotoxicité (30%) :  créatininémie,  clairance de la créatinine, , insuffisance rénale aigue (risque réduit à 10% des cas par une hydratation parentérale suffisante), réversible en 1 à 10 semaines après l’arret Troubles electrolytiques (par chélation des ions métalliques) : hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie Ulcérations du gland et du sillon balano-préputial, anémie, nausées, vomissements, céphalées, asthénie, convulsions

Les anti-CMV Foscarnet FOSCAVIR Précautions d’emploi Utiliser avec prudence en cas d’atteinte de la fonction rénale : réduire la posologie en fonction de la créatininémie) ou de calcémie basse préalables au traitement Maintenir une hydratation suffisante pendant toute la durée du traitement (500 ml à 1l de NaCl 0,9% à chaque perfusion) Surveiller la créatininémie et la calcémie (tous les 2 jours pdt le trt d’attaque, puis 1 fois / semaine), l’hémogramme (1 fois / semaine pdt le trt d’attaque, puis 2 fois/mois), la kaliémie, la phosphorémie Hygiène locale rigoureuse après chaque miction Interactions médicamenteuses À utiliser avec précautions avec les autres médicaments néphrotoxiques : amphotéricine B, aminosides, pentamidine

Les anti-CMV Cidofovir VISTIDE Présentation Posologie Indications Flacon de 375 mg en 5ml À diluer dans 100 ml de serum physiologique pour perfusion IV lente uniquement Posologie 1 fois par semaine puis tous les 15 jours Indications Traitement de la rétinite à Cytomégalovirus (CMV) chez les patients infectés par le VIH au stade du sida et ne présentant pas d’insuffisance rénale (si les autres traitements sont considérés comme inappropriés)

Les anti-CMV Cidofovir VISTIDE Effets indésirables fréquents Néphrotoxicité dose dépendante, parfois irréversible, imposant l’arret dans 10 à 24% des cas Ocutotoxicité pouvant aboutir à une diminution persistante de l’acuité visuelle Neutropénie (20%), asthénie (20%), fièvre (18%), eruption cutanée, nausées, vomissements, alopécie (12%) Précautions d’emploi Hydratation ++ Surveillance : NFS, créatininémie, protéinurie Surveillance ophtalmologique régulière Contre-indications médicaments néphrotoxiques (amphotéricine B, aminosides, foscarnet, pentamidine, vancomycine)

Valganciclovir Cours IFSI CHUN, 07/11/2014

Les antiviraux A retenir Peu d’antiviraux disponibles (en dehors des antirétroviraux) malgré la recherche actuelle Antiviraux disponibles contre la grippe, l’HSV, varicelle, zona, CMV Molécules toxiques Place ++ de la vaccination (grippe, hépatite A, B, fièvre jaune, …) et des traitements symptomatiques dans de nombreuses infections virales